Emicizumab 药代动力学指导剂量 (DosEmi)
2024年3月12日 更新者：Kathelijn Fischer
先天性血友病 A 患者中艾美珠单抗的药代动力学指导剂量 - DosEmi 研究
这项多中心、前瞻性、开放标签、交叉临床研究的目的是确定在预防先天性血友病 A 患者出血方面，个体化 PK 指导的艾美珠单抗剂量是否不劣于艾美珠单抗的常规剂量。
研究概览
地位
招聘中
详细说明
A 型血友病是一种 X 连锁遗传性出血性疾病，由内源性凝血因子 VIII (FVIII) 缺乏或功能障碍引起。 A 型血友病 (PwHA) 患者会遭受自发性或诱发性出血，主要出血到主要关节，最终导致疼痛和慢性致残性关节病。 A 型血友病临床管理的主要目标是通过静脉注射自行施用 FVIII 浓缩物来预防出血。
使用 FVIII 浓缩物进行预防已有效地将治疗后的出血次数从年平均 20-30 次减少到 1-4 次。 然而，大约 30% 的 PwHA 抗 FVIII 抗体（称为抑制剂）会干扰 FVIII 替代疗法。 开发抑制剂的 PwHA 需要使用（昂贵的）旁路药物 (BPA) 进行替代性次优治疗。
第一个获批的非因子疗法是双特异性 FVIII 模拟抗体 emicizumab (Hemlibra®)，于 2018 年 7 月在荷兰上市。 Emicizumab 是一种人源化双特异性抗体，连接因子 IX 和因子 X，能够激活 FX 并随后产生凝血酶。 Emicizumab 已被证明是 PwHA 的高效预防方法，在第二个 24 周治疗间隔期间，约 80% 的 PwHA (n = 374) 完全消除了治疗后的出血。 艾美珠单抗的进一步优点是皮下给药，并且由于半衰期长（t ½：28 天），每 1、2 或 4 周的给药间隔频率较低。 尽管许多 PwHA 都适合使用艾美珠单抗进行预防，但成本限制了广泛使用。
目前，艾美珠单抗已获得罗氏公司批准，负荷剂量为 3 mg/kg/周，持续 4 周，维持剂量为 1.5 mg/kg/周、3 mg/kg/2 周或 6 mg/kg/周。公斤/4周。 这些剂量方案基于药理学方法而不是剂量探索研究，并通过药代动力学 (PK) 模拟将谷浓度 (Ctrough) 设定为 45 µg/ml。 同时药代动力学（PK）和药效（PD）模型研究中纳入了制药公司III期和IV期研究的长期出血数据，建议有效Ctrough为30 µg/ml。
尽管这个 30 µg/ml 的 Ctrough 大大低于之前的 Ctrough (45 µg/ml)，但剂量方案没有调整。 常规给药导致平均浓度为 55 µg/ml，三分之二的观察值在 40 至 70 µg/ml 之间（即 SD 为 ±15 µg/ml）。 Emicizumab 已根据基于体重的固定剂量获得批准，因此浓度目标可能会保持较高，以避免由于患者间差异而导致有效性降低。 然而，在小病例系列中报道了通过延长给药间隔或降低剂量来减少艾美珠单抗的剂量，而不牺牲其疗效。
因此，研究人员假设，针对 Ctrough 30 μg/mL 的较低剂量艾美珠单抗在预防出血方面与传统剂量艾美珠单抗同样有效且成本更低，并设计了 DosEmi 研究，以在大型前瞻性成人队列中调查该假设。和儿科 PwHA。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
95
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Kathelijn Fischer, Dr, MD.
- 电话号码：+318 875 584 50
- 邮箱：k.fischer@umcutrecht.nl
研究联系人备份
- 姓名：Konrad VD van der Zwet, MD
- 电话号码：+31650124691
- 邮箱：k.vanderzwet@umcutrecht.nl
学习地点
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Groningen、荷兰、9700 RB
- 招聘中
- University Medical Center Groningen
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接触：
- Louise Hooimeijer, MD
- 电话号码：+310-503612740
- 邮箱：h.l.hooimeijer@umcg.nl
-
副研究员：
- Louise Hooimeijer, MD
-
Utrecht、荷兰
- 招聘中
- University Medical Center Utrecht
-
接触：
- Kathelijn Fischer, Dr, MD
- 电话号码：+31887558450
- 邮箱：K.Fischer@umcutrecht.nl
-
接触：
- Konrad van der Zwet, MD
- 电话号码：+31650124691
- 邮箱：dosemi@umcutrecht.nl
-
首席研究员：
- Kathelijn Fischer, Dr, MD
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副研究员：
- Konrad van der Zwet, MD
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副研究员：
- Lize F.D. van Vulpen, Dr, MD
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副研究员：
- Roger E.G. Schutgens, Prof, MD
-
副研究员：
- Paul van der Valk, MD
-
副研究员：
- Karin P.M. van Galen, Dr, MD
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副研究员：
- Nanda Uitslager, Msc
-
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Gelderland
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Nijmegen、Gelderland、荷兰、6525 GA
- 招聘中
- Radboud University Medical Center
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接触：
- Saskia Schols, Dr, MD
- 电话号码：+310 24 361 8823
- 邮箱：Saskia.Schols@radboudumc.nl
-
副研究员：
- Saskia Schols, Dr, MD
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Limburg
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Maastricht、Limburg、荷兰
- 招聘中
- Maastricht University Medical Center
-
接触：
- Floor Moenen, Dr, MD
- 电话号码：+31433876543
- 邮箱：floor.moenen@mumc.nl
-
副研究员：
- Floor Moenen, Dr, MD
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-
Noord-Holland
-
Amsterdam、Noord-Holland、荷兰、1105 AZ
- 招聘中
- Amsterdam University Medical Center
-
接触：
- Michiel Coppens, Dr, MD
- 电话号码：+31(0)20 566 5964
- 邮箱：m.coppens@amsterdamumc.nl
-
副研究员：
- Michiel Coppens, Dr, MD
-
-
Zuid-Holland
-
Den Haag、Zuid-Holland、荷兰、2545 CH
- 招聘中
- HagaZiekenhuis
-
接触：
- Paula Ypma, MD
- 电话号码：+310702102620
- 邮箱：haematologie@hagaziekenhuis.nl
-
副研究员：
- Paula Ypma, MD
-
Leiden、Zuid-Holland、荷兰、2300 RC
- 招聘中
- Leids Universitair Medisch Centrum
-
接触：
- Paul den Exter, Dr, MD
- 电话号码：+31 (0)71 526 1850
- 邮箱：p.l.den_exter@lumc.nl
-
副研究员：
- Paul den Exter, Dr, MD
-
Rotterdam、Zuid-Holland、荷兰、3000CA
- 招聘中
- Erasmus University Medical Center
-
接触：
- Marjon Cnossen, Dr., MD
- 电话号码：+31107040113
- 邮箱：m.cnossen@erasmusmc.nl
-
副研究员：
- Marjon Cnossen, Dr. MD
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 确诊为先天性血友病 A，基线内源性 FVIII <6 IU/ml
- 纳入时年龄 > 1 岁（在有利的中期分析后纳入 1-16 岁的儿童，请参阅方案）
- 入组前接受常规剂量的艾美珠单抗（6 mg/kg/4 周，不同时间间隔）至少 12 个月；
- 具有良好的出血控制，定义为：
i 过去 6 个月内没有自发性关节/肌肉出血，并且 ii 过去 6 个月内最多发生两次经过治疗的（创伤性）出血。
- 受试者或其父母/法定监护人愿意并能够提供书面知情同意书
- 愿意提供出血评估信息
- 愿意遵守药物治疗方案
排除标准：
- 获得性A型血友病
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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其他：常规剂量 - 开放标签
对常规给药的患者将进行 6 个月的回顾性随访和 6 个月的前瞻性随访。
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PK 指导下的艾美珠单抗剂量减少，Ctrough 为 30μg/mL。
其他名称：
继续当前的剂量方案
其他名称：
根据当地方案调整给药方案
其他名称：
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其他：PK 指导剂量 - 开放标签
Emizumab 浓度≥ 40 μg/mL 的患者将接受个体化 PK 指导下的 emicizumab 剂量减少，目标 Ctrough 为 30 μg/mL。
将在减少剂量的情况下对患者进行 12 个月的随访。
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PK 指导下的艾美珠单抗剂量减少，Ctrough 为 30μg/mL。
其他名称：
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其他：无干预延续 - 开放标签
艾美珠单抗浓度为 25-39 μg/mL 的患者将继续采用当前的剂量方案。
将按照当前剂量对患者进行 12 个月的随访。
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继续当前的剂量方案
其他名称：
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其他：无干预调整 - 开放标签
艾美珠单抗血浆浓度<25 μg/mL的患者将根据当地方案调整给药方案。
将仅对患者进行选择性安全数据跟踪。
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根据当地方案调整给药方案
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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未治疗出血的患者比例
大体时间：12个月
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干预前（常规）和干预后（PK 指导给药）6 个月治疗出血的比例比较
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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未治疗出血的患者比例
大体时间：24个月
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干预前（常规）和干预后（PK 指导给药）12 个月未治疗出血的比例比较
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24个月
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无自发性关节或肌肉出血的患者比例
大体时间：24个月
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干预前后 6 个月和 12 个月无自发性关节或肌肉出血的比较比例。
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24个月
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治疗出血的年化出血率 (ABR)，包括关节出血和运动引起的出血
大体时间：24个月
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比较干预前后6个月和12个月的年化出血率。
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24个月
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比较艾美珠单抗常规给药与个体化 PK 指导给药之间的成本效益
大体时间：24个月
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直接和间接医疗费用：直接医疗费用主要由从医院药房记录中提取的艾美珠单抗、额外的 FVIII 和/或旁路药物的消耗量决定。
这些数据非常可靠，因为这种药物由血友病治疗中心独家分销。
间接医疗费用：是指（紧急）医院就诊次数、与出血相关的住院和/或计划外手术的次数，以及（患者和/或护理人员）缺勤/上学的天数。
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24个月
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评估每年凝血因子（sc.和/或iv.）的累积数量。
大体时间：24个月
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评估sc的累积数量。
和/或 iv.
与凝血校正相关的注射。
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24个月
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评估群体 PK 模型的性能
大体时间：12个月
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用于剂量适应程序的 MAP 贝叶斯程序的预测性能，定义为在艾美珠单抗目标水平 ±20% 范围内/在 25-39 µg/mL 目标水平范围内的患者百分比。
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12个月
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调查与传统治疗相比，改用低剂量艾美珠单抗时通过体检测量的直接关节健康状况是否保持稳定
大体时间：12个月
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关节状况将通过体检来测量（血友病关节健康评分；HJHS），
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12个月
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调查与传统治疗相比，改用低剂量艾美珠单抗时通过超声测量的直接关节健康状况是否保持稳定
大体时间：12个月
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将通过超声波测量关节状态（如果可用，根据 HEAD US 评分）。
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12个月
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旨在调查与传统治疗相比，改用较低剂量的艾美珠单抗时，通过生物标志物测量的间接关节健康是否保持稳定。
大体时间：12个月
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血液中炎症以及关节和软骨更新的生物标志物评估。
包含不同关节组织来源的生物标志物将根据骨关节炎的文献进行选择和采用，骨关节炎是一个快速变化的研究领域。
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12个月
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旨在调查与传统治疗相比，改用较低剂量的艾美珠单抗时，通过生物标志物测量的间接关节健康是否保持稳定。
大体时间：12个月
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尿液中炎症、关节和软骨更新的生物标志物评估。将根据骨关节炎的文献选择和采用包含不同关节组织来源的生物标志物，骨关节炎是一个快速变化的研究领域。
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12个月
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旨在调查接受常规剂量的艾美珠单抗患者与 PK 指导剂量的艾美珠单抗患者的健康相关生活质量 (HR-QoL) 是否相似。
大体时间：12个月
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与健康相关的生活质量将通过 EuroQol 五维健康问卷（青少年）EQ5D(Y) 进行评估。
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12个月
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旨在调查接受常规剂量的艾美珠单抗患者与 PK 指导剂量的艾美珠单抗患者的健康相关生活质量 (HR-QoL) 是否相似。
大体时间：12个月
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与健康相关的生活质量将通过 PROMIS 仪器（身体功能/活动性和疼痛干扰简表）进行评估。
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12个月
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旨在调查接受常规剂量的艾美珠单抗患者与 PK 指导剂量的艾美珠单抗患者的运动参与是否相似。
大体时间：12个月
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体育参与（类型、持续时间、频率）将通过可修改活动问卷（MAQ）进行评估。
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12个月
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研究凝血酶生成参数是否可以用作艾美珠单抗治疗效果的药效学 (PD) 生物标志物。
大体时间：12个月
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为了测量凝血潜力，将收集血液样本来测量凝血酶的生成（峰高和 ETP）
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12个月
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评估和监测艾美珠单抗给药期间的疼痛
大体时间：12个月
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通过视觉模拟量表（0-10 级）评估艾美珠单抗给药期间的疼痛
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12个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Study Officials Fischer, Dr, MD、UMC Utrecht
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, Manco-Johnson MJ, van den Berg HM, Srivastava A; Subcommittee on Factor VIII, Factor IX and Rare Coagulation Disorders of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Hemostasis. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2014 Nov;12(11):1935-9. doi: 10.1111/jth.12672. Epub 2014 Sep 3. No abstract available.
- Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinas A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046. Epub 2020 Aug 3. No abstract available. Erratum In: Haemophilia. 2021 Jul;27(4):699.
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- Berntorp E, Fischer K, Hart DP, Mancuso ME, Stephensen D, Shapiro AD, Blanchette V. Haemophilia. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jun 24;7(1):45. doi: 10.1038/s41572-021-00278-x.
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- Chuansumrit A, Sirachainan N, Jaovisidha S, Jiravichitchai T, Kadegasem P, Kempka K, Panuwannakorn M, Rotchanapanya W, Nuntiyakul T. Effectiveness of monthly low dose emicizumab prophylaxis without 4-week loading doses among patients with haemophilia A with and without inhibitors: A case series report. Haemophilia. 2023 Jan;29(1):382-385. doi: 10.1111/hae.14707. Epub 2022 Nov 29. No abstract available.
- Bansal S, Donners AAMT, Fischer K, Kshirsagar S, Rangarajan S, Phadke V, Mhatre S, Sontate B, Silva M, Ansari S, Shetty S. Low dose emicizumab prophylaxis in haemophilia a patients: A pilot study from India. Haemophilia. 2023 May;29(3):931-934. doi: 10.1111/hae.14785. Epub 2023 Apr 8. No abstract available.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年9月8日
初级完成 (估计的)
2026年3月1日
研究完成 (估计的)
2026年8月1日
研究注册日期
首次提交
2024年2月28日
首先提交符合 QC 标准的
2024年3月12日
首次发布 (实际的)
2024年3月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年3月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年3月12日
最后验证
2024年3月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 22-571
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
研究数据/文件
-
研究协议
信息标识符：37369395信息评论：已发表的研究方案
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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