Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Farmacokinetisch geleide dosering van emicizumab (DosEmi)

12 maart 2024 bijgewerkt door: Kathelijn Fischer

Farmacokinetisch geleide dosering van Emicizumab bij patiënten met congenitale hemofilie A - het DosEmi-onderzoek

Het doel van dit multicenter, prospectieve, open-label, cross-over klinische onderzoek is om te bepalen of geïndividualiseerde PK-geleide dosering van emicizumab niet-inferieur is aan conventionele dosering van emicizumab bij de preventie van bloedingen bij patiënten met congenitale hemofilie A.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Hemofilie A is een X-gebonden erfelijke bloedingsstoornis die het gevolg is van een tekort of disfunctie van de endogene stollingsfactor VIII (FVIII). Personen met hemofilie A (PwHA) lijden aan spontane of uitgelokte bloedingen, voornamelijk in de grote gewrichten, die uiteindelijk leiden tot pijnlijke en chronisch invaliderende arthropathie. Het primaire doel bij de klinische behandeling van hemofilie A is het voorkomen van bloedingen door zelftoediening van FVIII-concentraten via intraveneuze injecties.

Profylaxe met FVIII-concentraten heeft het aantal behandelde bloedingen effectief teruggebracht van een jaarlijks gemiddelde van 20-30 naar 1-4. Bij ongeveer 30% van de PwHA-patiënten ontwikkelen zich echter anti-FVIII-antilichamen (bekend als remmers) die de FVIII-substitutietherapie verstoren. PwHA die remmers ontwikkelen, hebben een alternatieve suboptimale therapie met (dure) bypassing agents (BPA) nodig.

De eerste goedgekeurde non-factortherapie is het bispecifieke, FVIII-nabootsende antilichaam emicizumab (Hemlibra®), dat in juli 2018 in Nederland op de markt kwam. Emicizumab is een gehumaniseerd, bispecifiek antilichaam dat factor IX en factor X verbindt en de activering van FX en de daaropvolgende vorming van trombine mogelijk maakt. Het is gebleken dat emicizumab een zeer effectieve profylaxe is bij PwHA door een volledige uitroeiing van behandelde bloedingen te bereiken bij ongeveer 80% van de PwHA (n = 374) tijdens het tweede behandelingsinterval van 24 weken. Andere voordelen van emicizumab zijn de subcutane toediening en minder frequente doseringsintervallen elke 1, 2 of 4 weken vanwege de lange halfwaardetijd (t½: 28 dagen). Ondanks dat veel PwHA kandidaat zijn voor profylaxe met emicizumab, beperken de kosten de wijdverbreide toegang.

Momenteel is emicizumab goedgekeurd door F. Hoffmann-La Roche® met een oplaaddosis van 3 mg/kg/week gedurende vier weken en een onderhoudsdosis van 1,5 mg/kg/week, 3 mg/kg/2 weken of 6 mg/week. kg/4 weken. Deze dosisregimes waren gebaseerd op een farmacometrische benadering in plaats van op een dosisonderzoek, en streefden naar een dalconcentratie (Ctrough) van 45 µg/ml door gebruik te maken van farmacokinetische (PK)-simulaties. Ondertussen werden langetermijnbloedingsgegevens uit de fase III- en IV-studies van het farmaceutische bedrijf opgenomen in farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) modelleringsstudies, en werd de effectieve Cdal voorgesteld op 30 µg/ml.

Hoewel deze Cdal van 30 µg/ml substantieel lager is dan de vorige Cdal (45 µg/ml), werden de dosisregimes niet aangepast. Conventionele dosering leidt tot gemiddelde concentraties van 55 µg/ml, waarbij tweederde van de waarnemingen tussen 40 en 70 µg/ml ligt (d.w.z. een SD van ±15 µg/ml). Emicizumab is goedgekeurd op basis van een vaste dosering op basis van het lichaamsgewicht en daarom had de concentratiedoelstelling hoger kunnen worden gehouden om een ​​lagere effectiviteit als gevolg van variabiliteit tussen patiënten te voorkomen. In kleine series is echter melding gemaakt van een verminderde dosering van emicizumab, hetzij door het doseringsinterval te verlengen, hetzij door de dosis te verlagen, zonder dat dit ten koste gaat van de werkzaamheid.

Daarom veronderstelden de onderzoekers dat een lagere dosis emicizumab, gericht op Cdal 30 μg/ml, net zo effectief en goedkoper is bij het voorkomen van bloedingen als conventionele dosering van emicizumab. Ze ontwierpen de DosEmi-studie om de hypothese te onderzoeken in een groot prospectief cohort van volwassenen en pediatrische PwHA.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

95

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Nederland
      • Groningen, Nederland, 9700 RB
        • Werving
        • University Medical Center Groningen
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Louise Hooimeijer, MD
      • Utrecht, Nederland
        • Werving
        • University Medical Center Utrecht
        • Contact:
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Kathelijn Fischer, Dr, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Konrad van der Zwet, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Lize F.D. van Vulpen, Dr, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Roger E.G. Schutgens, Prof, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Paul van der Valk, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Karin P.M. van Galen, Dr, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Nanda Uitslager, Msc
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Nederland, 6525 GA
        • Werving
        • Radboud University Medical Center
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Saskia Schols, Dr, MD
    • Limburg
      • Maastricht, Limburg, Nederland
        • Werving
        • Maastricht University Medical Center
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Floor Moenen, Dr, MD
    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Nederland, 1105 AZ
        • Werving
        • Amsterdam University Medical Center
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Michiel Coppens, Dr, MD
    • Zuid-Holland
      • Den Haag, Zuid-Holland, Nederland, 2545 CH
        • Werving
        • HagaZiekenhuis
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Paula Ypma, MD
      • Leiden, Zuid-Holland, Nederland, 2300 RC
        • Werving
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Paul den Exter, Dr, MD
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Nederland, 3000CA
        • Werving
        • Erasmus University Medical Center
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Marjon Cnossen, Dr. MD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Bevestigde diagnose van congenitale hemofilie A, met een endogene FVIII bij aanvang van <6 IE/ml
  • Leeftijd > 1 jaar bij inclusie (inclusie van kinderen van 1-16 jaar na gunstige tussentijdse analyse, zie protocol)
  • Het ontvangen van een conventionele dosis emicizumab (6 mg/kg/4 weken met variërende intervallen) gedurende een periode van ten minste 12 maanden voorafgaand aan opname;
  • Een goede bloedingsbeheersing hebben, gedefinieerd als:

i Geen spontane gewrichts-/spierbloedingen in de voorgaande 6 maanden EN ii Maximaal twee behandelde (traumatische) bloedingen in de voorgaande 6 maanden.

  • Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, hetzij door de proefpersoon, hetzij door zijn ouders/wettelijke voogd
  • Bereid om informatie over bloedingsbeoordeling te verstrekken
  • Bereid om zich aan het medicatieschema te houden

Uitsluitingscriteria:

  • Verworven hemofilie A

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Crossover-opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Ander: Conventionele dosering - open label
Patiënten zullen zes maanden retrospectief en zes maanden prospectief worden gevolgd met conventionele dosering.
Ander: Emicizumab – PK-geleide dosisverlaging
PK-geleide dosisverlaging van emicizumab gericht op een Cdal van 30 μg/ml.
Andere namen:
  • Hemlibra
Ander: Emicizumab - Dosisvoortzettingsgroep
Ga door met hun huidige doseringsschema
Andere namen:
  • Hemlibra
Ander: Emicizumab - Dosisaanpassingsgroep
Aangepast in doseringsregime volgens lokaal protocol
Andere namen:
  • Hemlibra
Ander: PK-geleide dosering - open label
Patiënten met een emicizumabconcentratie van ≥ 40 μg/ml krijgen een geïndividualiseerde PK-geleide dosisverlaging van emicizumab gericht op een Cdal van 30 μg/ml. Patiënten zullen gedurende 12 maanden worden gevolgd met een lagere dosering.
Ander: Emicizumab – PK-geleide dosisverlaging
PK-geleide dosisverlaging van emicizumab gericht op een Cdal van 30 μg/ml.
Andere namen:
  • Hemlibra
Ander: Geen interventie voortzetting - open label
Patiënten met een emicizumabconcentratie van 25-39 μg/ml zullen doorgaan met hun huidige doseringsschema. Patiënten zullen gedurende 12 maanden worden gevolgd met de huidige dosering.
Ander: Emicizumab - Dosisvoortzettingsgroep
Ga door met hun huidige doseringsschema
Andere namen:
  • Hemlibra
Ander: Geen interventie aangepast - open label
Bij patiënten met een plasmaconcentratie van emicizumab < 25 μg/ml zal het doseringsschema worden aangepast volgens het lokale protocol. Patiënten zullen uitsluitend worden gevolgd op basis van selectieve veiligheidsgegevens.
Ander: Emicizumab - Dosisaanpassingsgroep
Aangepast in doseringsregime volgens lokaal protocol
Andere namen:
  • Hemlibra

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage patiënten zonder behandelde bloedingen
Tijdsspanne: 12 maanden
Vergelijking aandeel behandelde bloedingen 6 maanden vóór (conventioneel) en na interventie (PK-geleide dosering)
12 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage patiënten zonder behandelde bloedingen
Tijdsspanne: 24 maanden
Vergelijkingsverhouding zonder behandelde bloedingen 12 maanden vóór (conventioneel) en na interventie (PK-geleide dosering)
24 maanden
Percentage patiënten zonder spontane gewrichts- of spierbloedingen
Tijdsspanne: 24 maanden
Vergelijkingsverhouding zonder spontane gewrichts- of spierbloedingen 6 en 12 maanden voor en na de interventie.
24 maanden
Jaarlijks bloedingspercentage (ABR) van behandelde bloedingen, inclusief gewrichtsbloedingen en door sport veroorzaakte bloedingen
Tijdsspanne: 24 maanden
Vergelijking van het aantal bloedingen op jaarbasis 6 en 12 maanden voor en na de interventie.
24 maanden
Om de kosteneffectiviteit tussen conventionele dosering en geïndividualiseerde PK-geleide dosering van emicizumab te vergelijken
Tijdsspanne: 24 maanden
Directe en indirecte medische kosten: Directe medische kosten worden voornamelijk bepaald door de consumptie van emicizumab, aanvullende FVIII en/of bypassing agents, ontleend aan de apotheekgegevens van het ziekenhuis. Deze gegevens zijn zeer betrouwbaar, aangezien dit medicijn uitsluitend wordt gedistribueerd door hemofiliebehandelcentra. Indirecte medische kosten: zijn het aantal (nood)ziekenhuisbezoeken, ziekenhuisopnames als gevolg van bloedingen en/of ongeplande operaties, en verloren dagen van werk/school (voor patiënten en/of zorgverleners).
24 maanden
Om het cumulatieve aantal stollingsfactoren (sc. en/of iv.) per jaar te beoordelen.
Tijdsspanne: 24 maanden
Beoordeling van het cumulatieve aantal sc. en/of iv. Injecties gerelateerd aan stollingscorrectie.
24 maanden
Om de prestaties van het populatie-PK-model te beoordelen
Tijdsspanne: 12 maanden
Voorspellende prestaties van de Bayesiaanse MAP-procedure die wordt gebruikt voor de dosisaanpassingsprocedure, gedefinieerd als het percentage patiënten binnen ±20% van de streefwaarde/binnen de streefwaarde van 25-39 µg/ml emicizumab.
12 maanden
Om te onderzoeken of de directe gewrichtsgezondheid stabiel blijft, gemeten door lichamelijk onderzoek bij het overstappen op een lagere dosis emicizumab vergeleken met conventionele behandeling
Tijdsspanne: 12 maanden
De gewrichtsstatus wordt gemeten door lichamelijk onderzoek (Haemophilia Joint Health Score; HJHS),
12 maanden
Onderzoeken of de directe gewrichtsgezondheid stabiel blijft, gemeten via echografie, bij het overstappen op een lagere dosis emicizumab vergeleken met conventionele behandeling
Tijdsspanne: 12 maanden
De gewrichtsstatus wordt gemeten via echografie (indien beschikbaar, volgens de HEAD US-score).
12 maanden
Om te onderzoeken of de indirecte gewrichtsgezondheid, zoals gemeten door biomarkers, stabiel blijft bij het overstappen op lagere doses emicizumab in vergelijking met conventionele behandeling.
Tijdsspanne: 12 maanden
biomarkerbeoordeling voor ontstekingen en gewrichts- en kraakbeenvernieuwing in het bloed. De biomarkers die de oorsprong van verschillende gewrichtsweefsels bepalen, zullen worden geselecteerd en toegepast op basis van de literatuur over artrose, een snel veranderend onderzoeksgebied.
12 maanden
Om te onderzoeken of de indirecte gewrichtsgezondheid, zoals gemeten door biomarkers, stabiel blijft bij het overstappen op lagere doses emicizumab in vergelijking met conventionele behandeling.
Tijdsspanne: 12 maanden
beoordeling van biomarkers voor ontstekingen en gewrichts- en kraakbeenvernieuwing in de urine. De biomarkers die de oorsprong van verschillende gewrichtsweefsels bepalen, zullen worden geselecteerd en toegepast op basis van de literatuur over artrose, een snel veranderend onderzoeksgebied.
12 maanden
Om te onderzoeken of de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HR-QoL) vergelijkbaar is bij patiënten die een conventionele dosering krijgen, vergeleken met de PK-geleide dosering van emicizumab.
Tijdsspanne: 12 maanden
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zal worden beoordeeld met de EuroQol Five Dimensions Health Questionnaire (Youth) EQ5D(Y).
12 maanden
Om te onderzoeken of de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HR-QoL) vergelijkbaar is bij patiënten die een conventionele dosering krijgen, vergeleken met de PK-geleide dosering van emicizumab.
Tijdsspanne: 12 maanden
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zal worden beoordeeld met behulp van PROMIS-instrumenten (korte formulieren voor fysieke functie/mobiliteit en pijninterferentie).
12 maanden
Om te onderzoeken of de sportdeelname vergelijkbaar is bij patiënten die een conventionele dosering krijgen, vergeleken met de PK-geleide dosering van emicizumab.
Tijdsspanne: 12 maanden
Sportdeelname (type, duur, frequentie) wordt beoordeeld met Modifiable Activity Questionnaire (MAQ).
12 maanden
Om te onderzoeken of parameters voor het genereren van trombine kunnen worden gebruikt als een farmacodynamische (PD) biomarker voor de werkzaamheid van de behandeling met emicizumab.
Tijdsspanne: 12 maanden
Om het stollingspotentieel te meten, worden bloedmonsters verzameld om de trombinegeneratie te meten (piekhoogte en ETP).
12 maanden
Om pijn tijdens de toediening van emicizumab te beoordelen en te monitoren
Tijdsspanne: 12 maanden
Beoordeling van pijn tijdens toediening van emicizumab aan de hand van visueel-analoge schaal (schaal 0-10)
12 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Kathelijn Fischer

Medewerkers

Radboud University Medical Center
University Medical Center Groningen
Maastricht University Medical Center
Erasmus Medical Center
Leiden University Medical Center
HagaZiekenhuis
Amsterdam University Medical Center
Dutch Society of Haemophilia Patients

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Study Officials Fischer, Dr, MD, UMC Utrecht

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

8 september 2022

Primaire voltooiing (Geschat)

1 maart 2026

Studie voltooiing (Geschat)

1 augustus 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

28 februari 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

12 maart 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

20 maart 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

20 maart 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

12 maart 2024

Laatst geverifieerd

1 maart 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 22-571

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP

Bestudeer gegevens/documenten

  1. Leerprotocool
    Informatie-ID: 37369395
    Informatie opmerkingen: Gepubliceerd studieprotocol

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren