Farmakokinetisk-styret dosering af Emicizumab (DosEmi)

Hæmofili A er en X-bundet arvelig blødningssygdom, der skyldes en mangel eller dysfunktion af endogen koagulationsfaktor VIII (FVIII). Personer med hæmofili A (PwHA) lider af spontane eller fremkaldte blødninger, overvejende i større led, som i sidste ende fører til smertefuld og kronisk invaliderende artropati. Det primære mål i den kliniske behandling af hæmofili A er forebyggelse af blødning ved selvadministration af FVIII-koncentrater via intravenøse injektioner.

Profylakse med FVIII-koncentrater har effektivt reduceret behandlede blødninger fra et årligt gennemsnit på 20-30 til 1-4. I ca. 30 % af PwHA udvikles anti-FVIII-antistoffer (kendt som hæmmere), der interfererer med FVIII-erstatningsterapi. PwHA, der udvikler inhibitorer, kræver alternativ suboptimal behandling med (dyre) bypass-midler (BPA).

Den første godkendte ikke-faktorbehandling er det bispecifikke, FVIII-lignende antistof, emicizumab (Hemlibra®), som blev tilgængeligt i Holland i juli 2018. Emicizumab er et humaniseret, bispecifikt antistof, der forbinder faktor IX og faktor X, som muliggør aktivering af FX og efterfølgende thrombingenerering. Emicizumab har vist sig at være yderst effektiv profylakse ved PwHA ved at opnå en fuldstændig udryddelse af behandlede blødninger i omkring 80 % af PwHA (n = 374) i løbet af det andet 24-ugers interval af behandlingen. Yderligere fordele ved emicizumab er subkutan administration og mindre hyppige doseringsintervaller hver 1., 2. eller 4. uge på grund af en lang halveringstid (t ½: 28 dage). På trods af, at mange PwHA er kandidater til profylakse med emicizumab, begrænser omkostningerne udbredt adgang.

I øjeblikket er emicizumab godkendt af F. Hoffmann-La Roche® med en startdosis på 3 mg/kg/uge i fire uger og en vedligeholdelsesdosis på 1,5 mg/kg/uge, 3 mg/kg/2 uger eller 6 mg/ kg/4 uger. Disse dosisregimer var baseret på en farmakometrisk tilgang i stedet for en dosisfindende undersøgelse og målrettede en bundkoncentration (Ctrough) på 45 µg/ml ved at bruge farmakokinetiske (PK)-simuleringer. I mellemtiden blev langtidsblødningsdata fra lægemiddelfirmaets fase III og IV undersøgelser inkluderet i farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) modelleringsstudier, og den effektive Ctrough blev foreslået til 30 µg/ml.

Selvom dette Ctrough på 30 µg/ml er væsentligt lavere end det tidligere Ctrough (45 µg/ml), blev dosisregimerne ikke justeret. Konventionel dosering fører til middelkoncentrationer på 55 µg/ml med to tredjedele af observationerne mellem 40 og 70 µg/ml (dvs. SD på ±15 µg/ml). Emicizumab er blevet godkendt baseret på fast kropsvægt-baseret dosering, og derfor kan koncentrationsmålet være blevet holdt højere for at undgå lavere effektivitet på grund af inter-patientvariabilitet. Der er dog rapporteret om reduceret dosering af emicizumab, enten ved at forlænge doseringsintervallet eller sænke dosis, uden at ofre dets effekt i små tilfældeserier.

Derfor antog efterforskerne, at lavere dosering af emicizumab målrettet til Ctrough 30 μg/ml er lige så effektiv og mindre omkostningsfuld til at forebygge blødninger som konventionel dosering af emicizumab, og designet DosEmi-studiet til at undersøge hypotesen i en stor prospektiv kohorte af voksne og pædiatrisk PwHA.