Emicizumab의 약동학적 유도 투여 (DosEmi)
2024년 3월 12일 업데이트: Kathelijn Fischer
선천성 혈우병 A 환자에 대한 약동학 유도 에미시주맙 투여 - DosEmi 연구
이 다기관, 전향적, 공개, 교차 임상 연구의 목표는 선천성 혈우병 A 환자의 출혈 예방에 있어 개별화된 PK 유도 에미시주맙 투여가 기존 에미시주맙 투여에 비해 비열등한지 여부를 결정하는 것입니다.
연구 개요
상태
모병
상세 설명
A형 혈우병은 내인성 응고 인자 VIII(FVIII)의 결핍이나 기능 장애로 인해 발생하는 X-연관 유전성 출혈 장애입니다. 혈우병 A(PwHA) 환자는 주로 주요 관절에 자연 출혈이나 유발 출혈이 발생하여 결국 고통스럽고 만성적인 장애를 일으키는 관절병증으로 이어집니다. 혈우병 A의 임상적 관리의 주요 목표는 정맥 주사를 통해 FVIII 농축액을 자가 투여하여 출혈을 예방하는 것입니다.
FVIII 농축액을 사용한 예방은 치료된 출혈을 연간 평균 20~30회에서 1~4회로 효과적으로 줄였습니다. 그러나 PwHA 항-FVIII 항체(억제제로 알려짐)의 약 30%에서 FVIII 대체 요법을 방해하는 항체가 발생합니다. 억제제를 개발하는 PwHA에는 (비용이 많이 드는) 우회제(BPA)를 사용한 대체 차선 요법이 필요합니다.
최초로 승인된 비인자 치료법은 이중특이성 FVIII 모방 항체인 에미시주맙(Hemlibra®)으로, 2018년 7월 네덜란드에서 출시되었습니다. 에미시주맙(Emicizumab)은 인자 IX와 인자 X를 연결하는 인간화 이중특이성 항체로 FX의 활성화와 그에 따른 트롬빈 생성을 가능하게 합니다. Emicizumab은 두 번째 24주 치료 기간 동안 PwHA의 약 80%(n = 374)에서 치료된 출혈을 완전히 근절함으로써 PwHA에서 매우 효과적인 예방 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 에미시주맙의 또 다른 장점은 피하 투여가 가능하고 긴 반감기(t ½: 28일)로 인해 1주, 2주 또는 4주마다 투여 간격이 줄어든다는 점입니다. 많은 PwHA가 에미시주맙을 이용한 예방의 후보임에도 불구하고 비용으로 인해 광범위한 접근이 제한됩니다.
현재 에미시주맙은 F. Hoffmann-La Roche®의 승인을 받아 4주 동안 부하 용량 3mg/kg/주, 유지 용량 1.5mg/kg/주, 3mg/kg/2주 또는 6mg/kg/주입니다. kg/4주. 이러한 용량 요법은 용량 찾기 연구 대신 약리학적 접근 방식을 기반으로 했으며 약동학(PK) 시뮬레이션을 사용하여 최저 농도(Ctrough)를 45μg/ml로 목표로 삼았습니다. 한편, 제약회사의 3상 및 4상 연구에서 얻은 장기 출혈 데이터가 약동학(PK) 및 약력학(PD) 모델링 연구에 포함되었으며, 효과적인 Ctrough는 30μg/ml로 제안되었습니다.
이 30μg/ml의 Ctrough는 이전 Ctrough(45μg/ml)보다 상당히 낮지만 용량 요법은 조정되지 않았습니다. 기존 투여량은 평균 농도가 55μg/ml이고 관측치의 2/3는 40~70μg/ml(즉, SD ±15μg/ml)입니다. Emicizumab은 고정된 체중 기반 용량을 기준으로 승인되었으므로 환자 간 변동으로 인한 유효성 저하를 피하기 위해 농도 목표를 더 높게 유지했을 수 있습니다. 그러나, 투여 간격을 연장하거나 용량을 낮추어 효능을 희생하지 않고 에미시주맙의 투여량을 줄이는 사례가 소규모 사례 시리즈에서 보고되었습니다.
따라서 연구자들은 Ctrough 30 μg/mL를 목표로 하는 에미시주맙의 저용량이 출혈 예방에 있어 기존의 에미시주맙 투여량과 동일하게 효과적이고 비용이 덜 든다는 가설을 세웠고, 성인을 대상으로 한 대규모 전향적 코호트에서 이 가설을 조사하기 위해 DosEmi 연구를 설계했습니다. 및 소아과 PwHA.
연구 유형
중재적
등록 (추정된)
95
단계
- 4단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 연락처
- 이름: Kathelijn Fischer, Dr, MD.
- 전화번호: +318 875 584 50
- 이메일: k.fischer@umcutrecht.nl
연구 연락처 백업
- 이름: Konrad VD van der Zwet, MD
- 전화번호: +31650124691
- 이메일: k.vanderzwet@umcutrecht.nl
연구 장소
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Groningen, 네덜란드, 9700 RB
- 모병
- University Medical Center Groningen
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연락하다:
- Louise Hooimeijer, MD
- 전화번호: +310-503612740
- 이메일: h.l.hooimeijer@umcg.nl
-
부수사관:
- Louise Hooimeijer, MD
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Utrecht, 네덜란드
- 모병
- University Medical Center Utrecht
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연락하다:
- Kathelijn Fischer, Dr, MD
- 전화번호: +31887558450
- 이메일: K.Fischer@umcutrecht.nl
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연락하다:
- Konrad van der Zwet, MD
- 전화번호: +31650124691
- 이메일: dosemi@umcutrecht.nl
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수석 연구원:
- Kathelijn Fischer, Dr, MD
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부수사관:
- Konrad van der Zwet, MD
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부수사관:
- Lize F.D. van Vulpen, Dr, MD
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부수사관:
- Roger E.G. Schutgens, Prof, MD
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부수사관:
- Paul van der Valk, MD
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부수사관:
- Karin P.M. van Galen, Dr, MD
-
부수사관:
- Nanda Uitslager, Msc
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-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, 네덜란드, 6525 GA
- 모병
- Radboud University Medical Center
-
연락하다:
- Saskia Schols, Dr, MD
- 전화번호: +310 24 361 8823
- 이메일: Saskia.Schols@radboudumc.nl
-
부수사관:
- Saskia Schols, Dr, MD
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Limburg
-
Maastricht, Limburg, 네덜란드
- 모병
- Maastricht University Medical Center
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연락하다:
- Floor Moenen, Dr, MD
- 전화번호: +31433876543
- 이메일: floor.moenen@mumc.nl
-
부수사관:
- Floor Moenen, Dr, MD
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Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, 네덜란드, 1105 AZ
- 모병
- Amsterdam University Medical Center
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연락하다:
- Michiel Coppens, Dr, MD
- 전화번호: +31(0)20 566 5964
- 이메일: m.coppens@amsterdamumc.nl
-
부수사관:
- Michiel Coppens, Dr, MD
-
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Zuid-Holland
-
Den Haag, Zuid-Holland, 네덜란드, 2545 CH
- 모병
- Hagaziekenhuis
-
연락하다:
- Paula Ypma, MD
- 전화번호: +310702102620
- 이메일: haematologie@hagaziekenhuis.nl
-
부수사관:
- Paula Ypma, MD
-
Leiden, Zuid-Holland, 네덜란드, 2300 RC
- 모병
- Leids Universitair Medisch Centrum
-
연락하다:
- Paul den Exter, Dr, MD
- 전화번호: +31 (0)71 526 1850
- 이메일: p.l.den_exter@lumc.nl
-
부수사관:
- Paul den Exter, Dr, MD
-
Rotterdam, Zuid-Holland, 네덜란드, 3000CA
- 모병
- Erasmus University Medical Center
-
연락하다:
- Marjon Cnossen, Dr., MD
- 전화번호: +31107040113
- 이메일: m.cnossen@erasmusmc.nl
-
부수사관:
- Marjon Cnossen, Dr. MD
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
설명
포함 기준:
- 기준 내인성 FVIII이 <6 IU/ml인 선천성 혈우병 A 진단이 확인되었습니다.
- 포함 시 연령 > 1세(호의적인 중간 분석 후 1~16세 어린이 포함, 프로토콜 참조)
- 포함 전 최소 12개월 동안 에미시주맙(다양한 간격으로 6mg/kg/4주)을 기존 용량으로 투여받았습니다.
- 우수한 출혈 조절 능력은 다음과 같이 정의됩니다.
i 지난 6개월 동안 자발적인 관절/근육 출혈이 없었으며 ii 지난 6개월 동안 최대 2회의 치료된(외상성) 출혈이 있었습니다.
- 피험자 또는 그 부모/법적 보호자로부터 서면 동의를 제공할 의지와 능력이 있음
- 출혈 평가 정보를 제공할 의향이 있음
- 약물요법을 준수할 의지가 있음
제외 기준:
- 혈우병 A형 획득
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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다른: 기존 투여량 - 공개 라벨
환자들은 기존 투여량에 대해 후향적으로 6개월, 전향적으로 6개월 동안 추적 관찰됩니다.
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30μg/mL의 Ctrough를 목표로 하는 PK 유도 용량 감소 에미시주맙.
다른 이름들:
현재 복용량 요법을 계속합니다.
다른 이름들:
현지 프로토콜에 따라 투약 요법 조정
다른 이름들:
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다른: PK 유도 투여 - 공개 라벨
에미시주맙 농도가 40μg/mL 이상인 환자는 Ctrough 30μg/mL를 목표로 하는 개별화된 PK 유도 용량 감소를 받게 됩니다.
환자는 감량된 용량으로 12개월 동안 추적 관찰됩니다.
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30μg/mL의 Ctrough를 목표로 하는 PK 유도 용량 감소 에미시주맙.
다른 이름들:
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다른: 개입 지속 없음 - 공개 라벨
에미시주맙 농도가 25-39 μg/mL인 환자는 현재 용량 요법을 계속할 것입니다.
환자들은 현재 투여량에 따라 12개월 동안 추적관찰될 것입니다.
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현재 복용량 요법을 계속합니다.
다른 이름들:
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다른: 중재 조정 없음 - 공개 라벨
에미시주맙 혈장 농도가 25μg/mL 미만인 환자는 현지 프로토콜에 따라 투여 요법을 조정합니다.
선택적 안전성 데이터에 대해서만 환자를 추적 관찰합니다.
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현지 프로토콜에 따라 투약 요법 조정
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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출혈을 치료하지 않은 환자의 비율
기간: 12 개월
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개입 전(기존)과 개입 후(PK 유도 투여) 6개월 동안 치료된 출혈의 비율 비교
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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출혈을 치료하지 않은 환자의 비율
기간: 24개월
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치료 전(기존)과 개입 후(PK 유도 투여) 12개월 동안 출혈을 치료하지 않은 비교 비율
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24개월
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자발적인 관절 또는 근육 출혈이 없는 환자의 비율
기간: 24개월
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개입 전후 6개월 및 12개월에 자연 관절 또는 근육 출혈이 없는 비율 비교.
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24개월
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관절 출혈 및 스포츠 유발 출혈을 포함하여 치료된 출혈의 연간 출혈율(ABR)
기간: 24개월
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개입 전후 6개월과 12개월의 연간 출혈율을 비교합니다.
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24개월
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에미시주맙의 기존 투여와 개별화된 PK 유도 투여 사이의 비용 효율성을 비교하기 위해
기간: 24개월
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직접 및 간접 의료 비용: 직접 의료 비용은 주로 병원 약국 기록에서 추출된 에미시주맙, 추가 FVIII 및/또는 우회 약물의 소비에 따라 결정됩니다.
이 약은 혈우병 치료센터에서만 독점적으로 유통되기 때문에 이러한 데이터는 신뢰성이 매우 높습니다.
간접 의료 비용: (응급) 병원 방문 횟수, 출혈 관련 병원 입원 및/또는 예정되지 않은 수술 횟수, 직장/학교(환자 및/또는 간병인의 경우) 손실 일수입니다.
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24개월
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연간 응고 인자(sc. 및/또는 iv.)의 누적 수를 평가합니다.
기간: 24개월
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Sc의 누적 수 평가.
및/또는 iv.
응고 교정과 관련된 주사.
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24개월
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모집단 PK 모델의 성능을 평가하려면
기간: 12 개월
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용량 적응 절차에 사용되는 MAP 베이지안 절차의 예측 성능은 목표 수준의 ±20% 이내/에미시주맙의 목표 수준 25-39μg/mL 이내인 환자의 %로 정의됩니다.
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12 개월
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기존 치료법과 비교하여 저용량 에미시주맙으로 전환할 때 신체 검사를 통해 측정된 직접적인 관절 건강이 안정적인지 여부를 조사합니다.
기간: 12 개월
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관절 상태는 신체 검사(혈우병 관절 건강 점수; HJHS)로 측정됩니다.
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12 개월
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기존 치료법에 비해 저용량 에미시주맙으로 전환할 때 초음파로 측정한 직접적인 관절 건강이 안정적으로 유지되는지 조사합니다.
기간: 12 개월
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관절 상태는 초음파로 측정됩니다(해당되는 경우 HEAD US 점수에 따라).
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12 개월
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기존 치료법에 비해 더 낮은 용량의 에미시주맙으로 전환할 때 바이오마커로 측정된 간접적인 관절 건강이 안정적으로 유지되는지 조사합니다.
기간: 12 개월
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혈액 내 염증과 관절 및 연골 교체에 대한 바이오마커 평가.
빠르게 변화하는 연구 분야인 골관절염에 관한 문헌을 바탕으로 다양한 관절 조직의 기원으로 구성된 바이오마커를 선택하여 채택할 예정입니다.
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12 개월
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기존 치료법에 비해 더 낮은 용량의 에미시주맙으로 전환할 때 바이오마커로 측정된 간접적인 관절 건강이 안정적으로 유지되는지 조사합니다.
기간: 12 개월
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소변 내 염증 및 관절 및 연골 교체에 대한 바이오마커 평가. 빠르게 변화하는 연구 분야인 골관절염에 관한 문헌을 기반으로 다양한 관절 조직의 기원으로 구성된 바이오마커를 선택하고 채택할 것입니다.
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12 개월
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에미시주맙의 PK 유도 투여와 비교하여 기존 투여를 받은 환자에서 건강 관련 삶의 질(HR-QoL)이 유사한지 여부를 조사합니다.
기간: 12 개월
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건강 관련 삶의 질은 EuroQol 5차원 건강 설문지(청소년) EQ5D(Y)를 통해 평가됩니다.
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12 개월
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에미시주맙의 PK 유도 투여와 비교하여 기존 투여를 받은 환자에서 건강 관련 삶의 질(HR-QoL)이 유사한지 여부를 조사합니다.
기간: 12 개월
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건강 관련 삶의 질은 PROMIS 도구(신체 기능/가동성 및 통증 간섭 약식)를 통해 평가됩니다.
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12 개월
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에미시주맙의 PK 유도 투여와 비교하여 기존 투여를 받은 환자의 스포츠 참여가 유사한지 여부를 조사합니다.
기간: 12 개월
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스포츠 참여(유형, 기간, 빈도)는 수정 가능한 활동 설문지(MAQ)를 통해 평가됩니다.
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12 개월
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트롬빈 생성 매개변수가 에미시주맙 치료 효능에 대한 약력학(PD) 바이오마커로 사용될 수 있는지 여부를 조사합니다.
기간: 12 개월
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응고 가능성을 측정하기 위해 혈액 샘플을 수집하여 트롬빈 생성(피크 높이 및 ETP)을 측정합니다.
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12 개월
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에미시주맙 투여 중 통증을 평가하고 모니터링하기 위해
기간: 12 개월
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시각적 아날로그 척도(척도 0-10)를 통한 에미시주맙 투여 중 통증 평가
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
협력자
수사관
- 수석 연구원: Study Officials Fischer, Dr, MD, UMC Utrecht
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, Manco-Johnson MJ, van den Berg HM, Srivastava A; Subcommittee on Factor VIII, Factor IX and Rare Coagulation Disorders of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Hemostasis. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2014 Nov;12(11):1935-9. doi: 10.1111/jth.12672. Epub 2014 Sep 3. No abstract available.
- Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinas A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046. Epub 2020 Aug 3. No abstract available. Erratum In: Haemophilia. 2021 Jul;27(4):699.
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- Berntorp E, Fischer K, Hart DP, Mancuso ME, Stephensen D, Shapiro AD, Blanchette V. Haemophilia. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jun 24;7(1):45. doi: 10.1038/s41572-021-00278-x.
- Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I, Chang T, Chebon S, Lehle M, Mahlangu J, Young G, Kruse-Jarres R, Mancuso ME, Niggli M, Howard M, Bienz NS, Shima M, Jimenez-Yuste V, Schmitt C, Asikanius E, Levy GG, Pipe SW, Oldenburg J. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies. Blood. 2021 Apr 22;137(16):2231-2242. doi: 10.1182/blood.2020009217. Erratum In: Blood. 2023 Oct 12;142(15):1329.
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- Jonsson F, Schmitt C, Petry C, Mercier F, Frey N, Retout S. Exposure-Bleeding Count Modeling of Emicizumab for the Prophylaxis of Bleeding in Persons with Hemophilia A with/Without Inhibitors Against Factor VIII. Clin Pharmacokinet. 2021 Jul;60(7):931-941. doi: 10.1007/s40262-021-01006-0. Epub 2021 Mar 12.
- Donners AAMT, Rademaker CMA, Bevers LAH, Huitema ADR, Schutgens REG, Egberts TCG, Fischer K. Pharmacokinetics and Associated Efficacy of Emicizumab in Humans: A Systematic Review. Clin Pharmacokinet. 2021 Nov;60(11):1395-1406. doi: 10.1007/s40262-021-01042-w. Epub 2021 Aug 13.
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- Chuansumrit A, Sirachainan N, Jaovisidha S, Jiravichitchai T, Kadegasem P, Kempka K, Panuwannakorn M, Rotchanapanya W, Nuntiyakul T. Effectiveness of monthly low dose emicizumab prophylaxis without 4-week loading doses among patients with haemophilia A with and without inhibitors: A case series report. Haemophilia. 2023 Jan;29(1):382-385. doi: 10.1111/hae.14707. Epub 2022 Nov 29. No abstract available.
- Bansal S, Donners AAMT, Fischer K, Kshirsagar S, Rangarajan S, Phadke V, Mhatre S, Sontate B, Silva M, Ansari S, Shetty S. Low dose emicizumab prophylaxis in haemophilia a patients: A pilot study from India. Haemophilia. 2023 May;29(3):931-934. doi: 10.1111/hae.14785. Epub 2023 Apr 8. No abstract available.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2022년 9월 8일
기본 완료 (추정된)
2026년 3월 1일
연구 완료 (추정된)
2026년 8월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2024년 2월 28일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2024년 3월 12일
처음 게시됨 (실제)
2024년 3월 20일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2024년 3월 20일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2024년 3월 12일
마지막으로 확인됨
2024년 3월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 22-571
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
예
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
연구 데이터/문서
-
연구 프로토콜
정보 식별자: 37369395정보 댓글: 출판된 연구 프로토콜
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
아니
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .