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Dosaggio guidato dalla farmacocinetica di Emicizumab (DosEmi)

12 marzo 2024 aggiornato da: Kathelijn Fischer

Dosaggio guidato dalla farmacocinetica di Emicizumab in pazienti con emofilia A congenita - Lo studio DosEmi

L’obiettivo di questo studio clinico multicentrico, prospettico, in aperto e crossover è determinare se il dosaggio personalizzato di emicizumab guidato dalla farmacocinetica è non inferiore al dosaggio convenzionale di emicizumab nella prevenzione del sanguinamento nei pazienti con emofilia A congenita.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'emofilia A è una malattia emorragica ereditaria legata al cromosoma X derivante da una carenza o disfunzione del fattore VIII endogeno della coagulazione (FVIII). Le persone affette da emofilia A (PwHA) soffrono di sanguinamento spontaneo o provocato, prevalentemente nelle articolazioni principali, che alla fine porta ad un'artropatia dolorosa e cronica invalidante. L’obiettivo primario nella gestione clinica dell’emofilia A è la prevenzione del sanguinamento mediante l’autosomministrazione di concentrati di FVIII tramite iniezioni endovenose.

La profilassi con concentrati di FVIII ha ridotto efficacemente i sanguinamenti trattati da una media annuale di 20-30 a 1-4. Tuttavia, in circa il 30% dei pazienti PwHA si sviluppano anticorpi anti-FVIII (noti come inibitori) che interferiscono con la terapia sostitutiva del FVIII. Gli PwHA che sviluppano inibitori richiedono una terapia alternativa subottimale con (costosi) agenti bypassanti (BPA).

La prima terapia senza fattori approvata è l’anticorpo bispecifico che mima il fattore VIII, emicizumab (Hemlibra®), disponibile nei Paesi Bassi nel luglio 2018. Emicizumab è un anticorpo umanizzato bispecifico che collega il fattore IX e il fattore X consentendo l'attivazione di FX e la successiva generazione di trombina. Emicizumab ha dimostrato di essere una profilassi altamente efficace nella PwHA ottenendo una completa eradicazione dei sanguinamenti trattati in circa l’80% delle PwHA (n = 374) durante il secondo intervallo di trattamento di 24 settimane. Ulteriori vantaggi di emicizumab sono la somministrazione sottocutanea e intervalli di somministrazione meno frequenti ogni 1, 2 o 4 settimane a causa della lunga emivita (t½: 28 giorni). Nonostante molti PwHA siano candidati alla profilassi con emicizumab, i costi limitano un accesso diffuso.

Attualmente emicizumab è approvato da F. Hoffmann-La Roche® con una dose di carico di 3 mg/kg/settimana per quattro settimane e una dose di mantenimento di 1,5 mg/kg/settimana, 3 mg/kg/2 settimane o 6 mg/settimana. kg/4 settimane. Questi regimi posologici erano basati su un approccio farmacometrico anziché su uno studio di determinazione della dose e miravano a una concentrazione minima (Ctrough) di 45 µg/ml utilizzando simulazioni farmacocinetiche (PK). Nel frattempo, i dati sul sanguinamento a lungo termine provenienti dagli studi di fase III e IV condotti dall'azienda farmaceutica sono stati inclusi negli studi di modellizzazione farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) e il Ctrough efficace è stato suggerito a 30 µg/ml.

Sebbene questo Ctrough di 30 µg/ml sia sostanzialmente inferiore al Ctrough precedente (45 µg/ml), i regimi posologici non sono stati aggiustati. Il dosaggio convenzionale porta a concentrazioni medie di 55 µg/ml con due terzi delle osservazioni comprese tra 40 e 70 µg/ml (ovvero, DS di ±15 µg/ml). Emicizumab è stato approvato sulla base di un dosaggio fisso basato sul peso corporeo e pertanto la concentrazione target avrebbe potuto essere mantenuta più elevata per evitare una minore efficacia dovuta alla variabilità tra pazienti. Tuttavia, in piccole serie di casi è stato segnalato un dosaggio ridotto di emicizumab, estendendo l’intervallo di somministrazione o abbassando la dose, senza sacrificarne l’efficacia.

Pertanto, i ricercatori hanno ipotizzato che un dosaggio inferiore di emicizumab mirato a Ctrough 30 μg/mL sia altrettanto efficace e meno costoso nel prevenire i sanguinamenti quanto il dosaggio convenzionale di emicizumab e hanno progettato lo studio DosEmi per indagare l'ipotesi in un'ampia coorte prospettica di adulti e PwHA pediatrico.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

95

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Olanda
      • Groningen, Olanda, 9700 RB
        • Reclutamento
        • University Medical Center Groningen
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Louise Hooimeijer, MD
      • Utrecht, Olanda
        • Reclutamento
        • University Medical Center Utrecht
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Kathelijn Fischer, Dr, MD
        • Sub-investigatore:
          • Konrad van der Zwet, MD
        • Sub-investigatore:
          • Lize F.D. van Vulpen, Dr, MD
        • Sub-investigatore:
          • Roger E.G. Schutgens, Prof, MD
        • Sub-investigatore:
          • Paul van der Valk, MD
        • Sub-investigatore:
          • Karin P.M. van Galen, Dr, MD
        • Sub-investigatore:
          • Nanda Uitslager, Msc
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Olanda, 6525 GA
        • Reclutamento
        • Radboud University Medical Center
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Saskia Schols, Dr, MD
    • Limburg
      • Maastricht, Limburg, Olanda
        • Reclutamento
        • Maastricht University Medical Center
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Floor Moenen, Dr, MD
    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Olanda, 1105 AZ
        • Reclutamento
        • Amsterdam University Medical Center
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Michiel Coppens, Dr, MD
    • Zuid-Holland
      • Den Haag, Zuid-Holland, Olanda, 2545 CH
        • Reclutamento
        • Hagaziekenhuis
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Paula Ypma, MD
      • Leiden, Zuid-Holland, Olanda, 2300 RC
        • Reclutamento
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Paul den Exter, Dr, MD
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Olanda, 3000CA
        • Reclutamento
        • Erasmus University Medical Center
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Marjon Cnossen, Dr. MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diagnosi confermata di emofilia A congenita, con un FVIII endogeno al basale <6 UI/ml
  • Età > 1 anno al momento dell'inclusione (inclusione di bambini di età compresa tra 1 e 16 anni dopo un'analisi provvisoria favorevole, vedere protocollo)
  • Ricevere una dose convenzionale di emicizumab (6 mg/kg/4 settimane con intervalli variabili) per una durata di almeno 12 mesi prima dell'inclusione;
  • Avere un buon controllo del sanguinamento, definito come:

i Nessun sanguinamento articolare/muscolare spontaneo nei 6 mesi precedenti E ii Un massimo di due sanguinamenti (traumatici) trattati nei 6 mesi precedenti.

  • Disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto, sia da parte del soggetto che dei suoi genitori/tutore legale
  • Disposto a fornire informazioni sulla valutazione del sanguinamento
  • Disposto ad aderire al regime terapeutico

Criteri di esclusione:

  • Emofilia acquisita A

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Altro: Dosaggio convenzionale - etichetta aperta
I pazienti saranno seguiti 6 mesi retrospettivamente e 6 mesi prospetticamente con dosaggio convenzionale.
Altro: Emicizumab – Riduzione della dose guidata dalla farmacocinetica
Riduzione della dose guidata dalla farmacocinetica emicizumab mirata a un Ctrough di 30μg/mL.
Altri nomi:
  • Hemlibra
Altro: Emicizumab – Gruppo di continuazione della dose
Continuare con il regime posologico attuale
Altri nomi:
  • Hemlibra
Altro: Emicizumab – Gruppo con aggiustamento della dose
Adeguato il regime di dosaggio in base al protocollo locale
Altri nomi:
  • Hemlibra
Altro: Dosaggio guidato dalla PK - etichetta aperta
I pazienti con una concentrazione di emicizumab ≥ 40 μg/ml riceveranno una riduzione della dose di emicizumab personalizzata guidata dalla farmacocinetica mirata a un Ctrough di 30 μg/ml. I pazienti saranno seguiti per 12 mesi con dosaggio ridotto.
Altro: Emicizumab – Riduzione della dose guidata dalla farmacocinetica
Riduzione della dose guidata dalla farmacocinetica emicizumab mirata a un Ctrough di 30μg/mL.
Altri nomi:
  • Hemlibra
Altro: Nessuna continuazione dell'intervento - etichetta aperta
I pazienti con una concentrazione di emicizumab compresa tra 25 e 39 μg/mL continueranno con il loro regime posologico attuale. I pazienti saranno seguiti per 12 mesi con il dosaggio attuale.
Altro: Emicizumab – Gruppo di continuazione della dose
Continuare con il regime posologico attuale
Altri nomi:
  • Hemlibra
Altro: Nessun intervento aggiustato - etichetta aperta
I pazienti con concentrazione plasmatica di emicizumab < 25 μg/mL verranno aggiustati nel regime di dosaggio secondo il protocollo locale. I pazienti saranno seguiti solo per dati di sicurezza selettivi.
Altro: Emicizumab – Gruppo con aggiustamento della dose
Adeguato il regime di dosaggio in base al protocollo locale
Altri nomi:
  • Hemlibra

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Proporzione di pazienti senza sanguinamenti trattati
Lasso di tempo: 12 mesi
Proporzione di confronto di sanguinamenti trattati 6 mesi prima (convenzionale) e dopo l'intervento (dosaggio guidato dalla farmacocinetica)
12 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Proporzione di pazienti senza sanguinamenti trattati
Lasso di tempo: 24 mesi
Proporzione di confronto senza sanguinamenti trattati 12 mesi prima (convenzionale) e dopo l'intervento (dosaggio guidato dalla farmacocinetica)
24 mesi
Percentuale di pazienti senza sanguinamenti articolari o muscolari spontanei
Lasso di tempo: 24 mesi
Proporzione di confronto senza sanguinamenti articolari o muscolari spontanei 6 e 12 mesi prima e dopo l'intervento.
24 mesi
Tasso annualizzato di sanguinamento (ABR) dei sanguinamenti trattati, inclusi sanguinamenti articolari e sanguinamenti indotti dallo sport
Lasso di tempo: 24 mesi
Confronto tasso di sanguinamento annualizzato 6 e 12 mesi prima e dopo l'intervento.
24 mesi
Confrontare il rapporto costo-efficacia tra il dosaggio convenzionale e il dosaggio personalizzato guidato dalla PK di emicizumab
Lasso di tempo: 24 mesi
Costi medici diretti e indiretti: i costi medici diretti sono determinati prevalentemente dal consumo di emicizumab, di FVIII aggiuntivo e/o di agenti bypassanti, estratti dai registri farmaceutici dell'ospedale. Questi dati sono altamente affidabili, poiché questo farmaco è distribuito esclusivamente dai centri di trattamento dell’emofilia. Costi medici indiretti: sono il numero di visite ospedaliere (di emergenza), ricoveri ospedalieri correlati a emorragie e/o interventi chirurgici non programmati e giorni persi dal lavoro/scuola (per pazienti e/o operatori sanitari).
24 mesi
Per valutare il numero cumulativo di fattori della coagulazione (sc. e/o iv.) per anno.
Lasso di tempo: 24 mesi
Valutazione del numero cumulativo di sc. e/o iv. Iniezioni correlate alla correzione della coagulazione.
24 mesi
Valutare le prestazioni del modello farmacocinetico di popolazione
Lasso di tempo: 12 mesi
Prestazione predittiva della procedura bayesiana MAP utilizzata per la procedura di adattamento della dose, definita come percentuale di pazienti entro ±20% del livello target/entro il livello target di 25-39 µg/mL di emicizumab.
12 mesi
È stato valutato se la salute articolare diretta rimane stabile, misurata mediante esame fisico, quando si passa a emicizumab a dosaggio inferiore rispetto al trattamento convenzionale
Lasso di tempo: 12 mesi
Lo stato articolare sarà misurato mediante esame fisico (Haemophilia Joint Health Score; HJHS),
12 mesi
È stato valutato se la salute articolare diretta rimane stabile misurata mediante ultrasuoni quando si passa a emicizumab a dosaggio inferiore rispetto al trattamento convenzionale
Lasso di tempo: 12 mesi
Lo stato articolare sarà misurato mediante ecografia (se disponibile, secondo il punteggio HEAD US).
12 mesi
Studiare se la salute articolare indiretta, misurata dai biomarcatori, rimane stabile quando si passa a dosi più basse di emicizumab rispetto al trattamento convenzionale.
Lasso di tempo: 12 mesi
valutazione dei biomarcatori per l’infiammazione e il ricambio articolare e cartilagineo nel sangue. I biomarcatori che comprendono l'origine dei diversi tessuti articolari saranno selezionati e adottati sulla base della letteratura sull'osteoartrite, che è un'area di ricerca in rapida evoluzione.
12 mesi
Studiare se la salute articolare indiretta, misurata dai biomarcatori, rimane stabile quando si passa a dosi più basse di emicizumab rispetto al trattamento convenzionale.
Lasso di tempo: 12 mesi
valutazione dei biomarcatori per l'infiammazione e il ricambio articolare e cartilagineo nelle urine. I biomarcatori che comprendono l'origine di diversi tessuti articolari saranno selezionati e adottati sulla base della letteratura sull'osteoartrosi, che è un'area di ricerca in rapida evoluzione.
12 mesi
È stato valutato se la qualità della vita correlata alla salute (HR-QoL) fosse simile nei pazienti che ricevevano un dosaggio convenzionale rispetto al dosaggio guidato dalla farmacocinetica di emicizumab.
Lasso di tempo: 12 mesi
La qualità della vita correlata alla salute sarà valutata con il questionario sulla salute EuroQol Five Dimensions (Giovani) EQ5D (Y).
12 mesi
È stato valutato se la qualità della vita correlata alla salute (HR-QoL) fosse simile nei pazienti che ricevevano un dosaggio convenzionale rispetto al dosaggio guidato dalla farmacocinetica di emicizumab.
Lasso di tempo: 12 mesi
La qualità della vita correlata alla salute sarà valutata con strumenti PROMIS (funzioni fisiche/mobilità e moduli brevi di interferenza del dolore).
12 mesi
È stato valutato se la partecipazione sportiva fosse simile nei pazienti che ricevevano il dosaggio convenzionale rispetto al dosaggio guidato dalla farmacocinetica di emicizumab.
Lasso di tempo: 12 mesi
La partecipazione sportiva (tipologia, durata, frequenza) sarà valutata mediante questionario sulle attività modificabili (MAQ).
12 mesi
Valutare se i parametri di generazione della trombina possano essere utilizzati come biomarcatore farmacodinamico (PD) per l'efficacia del trattamento con emicizumab.
Lasso di tempo: 12 mesi
Per misurare il potenziale di coagulazione, verranno raccolti campioni di sangue per misurare la generazione di trombina (altezza di picco ed ETP)
12 mesi
Valutare e monitorare il dolore durante la somministrazione di emicizumab
Lasso di tempo: 12 mesi
Valutazione del dolore durante la somministrazione di emicizumab mediante scala analogica visiva (scala 0-10)
12 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Kathelijn Fischer

Collaboratori

Radboud University Medical Center
University Medical Center Groningen
Maastricht University Medical Center
Erasmus Medical Center
Leiden University Medical Center
HagaZiekenhuis
Amsterdam University Medical Center
Dutch Society of Haemophilia Patients

Investigatori

  • Investigatore principale: Study Officials Fischer, Dr, MD, UMC Utrecht

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

8 settembre 2022

Completamento primario (Stimato)

1 marzo 2026

Completamento dello studio (Stimato)

1 agosto 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 febbraio 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 marzo 2024

Primo Inserito (Effettivo)

20 marzo 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

20 marzo 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 marzo 2024

Ultimo verificato

1 marzo 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 22-571

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA

Dati/documenti di studio

  1. Protocollo di studio
    Identificatore informazioni: 37369395
    Commenti informativi: Protocollo di studio pubblicato

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Emicizumab – Riduzione della dose guidata dalla farmacocinetica

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