トリプルネガティブ乳がん治療のためのチェックポイント阻害剤と組み合わせた個別化ワクチン免疫療法

包含基準:

• 個人の健康情報の公開に関する書面によるインフォームドコンセントと医療保険の相互運用性と説明責任法 (HIPAA) の許可
• 年齢は 18 歳以上である必要があります
• 組織同意前14日以内のEastern Cooperative Oncology Group (ECOG)のパフォーマンスステータスが0または1である
• 絶対好中球数 > 1500/mcL (ワクチン投与前14日以内に取得)
• リンパ球絶対数 >= 600 細胞/μl (ワクチン投与前 14 日以内に取得)
• 血小板 > 100,000 mm (ワクチン投与前 14 日以内に採取されたもの)
• ヘモグロビン > 9.0 g/dl (ワクチン投与前 14 日以内に取得) (注: ヘモグロビン [Hgb] > 9.0 g/dl を達成するための輸血またはその他の介入の使用は許容されます)
• 血清クレアチニン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN)、またはクレアチニン レベル > 1.5 x 施設内 ULN (ワクチン投与前 14 日以内に取得) の患者のコッククロフト・ゴート方程式を使用して計算されたクレアチニン クリアランス >= 60 mL/分
• 総ビリルビン =< 1.5 x ULN または直接ビリルビン =< 1 x ULN (ワクチン投与前 14 日以内に取得)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 2.5 x ULN (肝転移がない場合)。肝転移が存在する場合、=< 5 x ULN でなければなりません (ワクチン投与前 14 日以内に取得)
• ビリルビン =< 1.5 X ULN (総ビリルビン =< 3.0 mg/dL でなければならない、証明されたギルバート病の参加者を除く) (ワクチン投与前 14 日以内に取得)
• 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) =< 1.5 x ULN (PT または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固剤療法を受けている場合を除く) (投与前 14 日以内に取得)ワクチン投与）
• 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) = < 1.5 x ULN (ただし、PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固剤療法を受けている場合を除く) (ワクチン投与前 14 日以内に取得)
• Allred =< 3 の場合、エストロゲン受容体 (ER)/プロゲステロン受容体 (PR) =< 10% で定義される TNBC。 Her2/neu 陰性 (細胞当たりの Her2 コピー数が 2.0 未満または 6 コピー未満の蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) 比に関連する、免疫組織化学 (IHC) によるスコア 0 または 1+、または IHC によるスコア 2+ によって定義される)

• 転移性または手術不能な局所進行性疾患を有する患者: 転移性または手術不能な局所進行性疾患は、生検によって組織学的に転移性乳がんが確認されたもの、または生検によって転移性乳がんが確認されたものと定義されます。または、治療を行う医師の意見では、治癒を目的とした外科的切除には適さないと考えられる局所進行性乳がん。または、転移性疾患を示唆および支持する放射線学的または臨床的証拠

  • 患者が以前にTNBCと診断されており、それ以外の点で適格基準を満たしている場合、文書化された転移生検は必要ありません。
  • 適格な患者は、転移性/進行性疾患の状況で 3 ライン未満の化学療法を受けている必要があります。 治癒目的で行われた全身療法から 6 か月以内に再発した患者の場合、その療法は一連の転移療法としてカウントされます。 細胞毒性療法の最後のサイクルは、ワクチンのサイクル (C)1 日目 (D)1 の 21 日前以上でなければなりません。 チェックポイント阻害剤治療の最後のサイクルは、ワクチン接種の C1D1 の 28 日前以上である。 放射線療法の最終投与はワクチン接種の C1D1 より 14 日前以上である必要があります
  • 事前チェックポイント阻害剤は許可されています。 PD-L1 陽性で複合陽性スコア (CPS) が 10 以上であることがわかっている患者は、登録前にペムブロリズマブ療法を受けている必要があります。
  • 転移性または手術不能の局所進行患者は、第 1b 相併用コホートのみの対象となります。 彼らはフェーズ 1a の用量漸増コホートの対象にはなりません。 以前に抗CTLA-4抗体の投与を受けた患者は、コホートB（TMVワクチンとペムブロリズマブの併用）に優先的に登録される。 以前にPD-L1またはPD-1抗体療法を受けた患者は、コホートC（TMVワクチンとイピリムマブの併用）に優先的に登録されます。 これまでに免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けていない転移性疾患の患者は、空き枠と治療医師の裁量に基づいて治療群に割り当てられます。

• 初期段階の TNBC 患者: 初期段階の TNBC は、臨床的または病理学的なステージ I ～ III の TNBC として定義されます。

  • 乳房と腋窩の疾患を切除した後の初期段階の患者は、TMVワクチン単独療法コホートAの第1a相用量漸増群、または免疫チェックポイント阻害剤（ICI）とのワクチンの第1b相併用群のいずれかの対象となる。
  • 患者は、治験ワクチンの開始の14日前以上に補助放射線療法（必要な場合）を完了している必要があります。
  • 術前補助療法終了後に残存疾患があり、補助カペシタビンを継続する患者は、カペシタビンの最終投与終了後 28 日以上経過すれば登録できます。 第 1a 相コホート A 単剤療法群への登録を選択した患者は、カペシタビンの開始前に登録できますが、研究の 12 週目の採血 (免疫バイオマーカーの測定) より前にカペシタビンを開始してはなりません。
  • アジュバントオラパリブの使用に関する食品医薬品局（FDA）の適応を満たす生殖細胞系列BRCA 1/2変異を有する患者は、オラパリブの最終投与終了後28日以上であれば登録できる。 第 1a 相コホート A 単剤療法群への登録を選択した患者は、オラパリブの開始前に登録できますが、研究の 12 週目の採血 (免疫バイオマーカーの測定) より前にオラパリブを開始してはなりません。
  • 事前手術を受ける患者: 患者は、補助化学療法の最終サイクルの完了後 28 日以上経過してからワクチン注射を開始できます。

  • KEYNOTE 522レジメンによる術前化学療法（3週間ごとに200 mgの用量でペムブロリズマブ、毎週のパクリタキセルおよびカルボプラチンを4サイクル投与し、その後ペムブロリズマブ-ドキソルビシン-シクロホスファミドまたはペムブロリズマブ-エピルビシン-シクロホスファミドを3週間ごとに4サイクル):

    • 第1a相コホートAに登録する患者は、標準治療補助剤ペムブロリズマブの最終サイクル完了後28日以上経過してからワクチン注射を開始する。
    • 第 1b 相コホート B または C に登録した患者は、28 日以上の外科的切除後にワクチンの注射を開始します。 術前KEYNOTE 522レジメンの一部としてペムブロリズマブの投与を受けた患者は、コホートB（TMVワクチンとペムブロリズマブの併用）に優先的に登録され、標準治療に従って3週間ごとに最大9サイクルの補助療法ペムブロリズマブを受けることになる。 ワクチンは、最初の 3 回の ICI サイクルの前に、2 週間ごとに 3 回投与されます。

  • 高用量のドキソルビシン-シクロホスファミドに続いてパクリタキセルまたはドセタキセル-シクロホスファミドを使用する術前化学療法を完了した後に残存病変を有する早期乳がん患者:

    • 第1a相コホートAに登録した患者は、ワクチン注射を開始する 28日以上の外科的切除
    • 第 1b 相コホート B または C に登録した患者は、28 日以上の外科的切除後にワクチンの注射を開始します。 患者は、各群の利用可能なスロットおよび治療医師の裁量に基づいて、ペムブロリズマブ（コホートB）を3週間ごとに6サイクル受けるか、イピリムマブ（コホートC）をTMVワクチンと組み合わせて3週間ごとに4サイクル受けるように割り当てられます。 ワクチンは 2 週間ごとに 3 回投与されます。 ICIが予定されている場合、TMVワクチンはICIサイクルの前に投与されます。

• ワクチンを製造するための腫瘍組織の重量は少なくとも 1 グラムでなければなりません。 転移性患者では、十分な収率を確保するために、乳房またはリンパ節組織の浸潤性腫瘍が切除生検によって優先的に回収されます。 研究外で第一選択の標準治療の全身療法を開始する転移患者（すなわち、 PD-L1 陽性患者におけるペムブロリズマブと化学療法）の場合、理想的には、細胞性を最大化するために標準治療療法の治療開始前に腫瘍組織の収集が行われます。 最初に治癒治療中に乳房切除術を受けた転移患者、または乳房、胸壁、またはアクセス可能な局所リンパ節に浸潤性疾患がない転移患者は、肝転移の画像ガイド下コア生検または肺転移のビデオ支援胸腔鏡楔状切除術の評価が行われます。

  • 早期手術を受ける早期 TNBC 患者の場合、腫瘍組織は腫瘍摘出術/乳房切除術中に回収されます。 術前化学療法後に残存疾患を有するリスクが高いと特定された早期患者、または事前切除を受けた早期患者では、計画された腫瘍摘出術または乳房切除術中に組織が回収されます。
• 転移患者には測定可能な疾患は必要ありませんが、個別化されたTMVワクチン製品の生産を可能にするために、患者は生検で1gを得るのに十分な腫瘍を持っている必要があります
• 患者は、BRCA1/BRCA2の有害な変異を評価するために生殖細胞系列検査を受けます。 研究に登録するために生殖細胞系列の状態に関する知識は必要ありません
• 学習スケジュールに従って学習全体を完了する能力と意欲がある
• 患者は書面によるインフォームドコンセントを提出しなければなりません。 署名されたインフォームドコンセントフォームのコピーは患者のカルテに保管されます。

除外基準:

• 腫瘍組織の重量は 1 グラム未満です
• -治験参加後6か月以内の心血管疾患または重大な末梢血管疾患（例：コントロール不良の高血圧、心筋梗塞、不安定狭心症）、投薬を必要とする重篤な不整脈、およびコントロール不良の感染症などの臨床的に重大な併存疾患
• 過去5年以内に過去の乳がんまたは非黒色腫性皮膚がんを除いて二次悪性腫瘍がないこと
• 進行中または計画中の全身抗がん療法または放射線療法。 細胞毒性療法の最後のサイクルは、ワクチンの C1D1 より 21 日前以上でなければなりません。 チェックポイント阻害剤治療の最後のサイクルは、ワクチン接種の C1D1 の 28 日前以上である。 放射線療法の最終投与はワクチン接種の C1D1 より 14 日前以上である必要があります
• 妊娠中または授乳中、または事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から始まり、研究治療の最後の投与後120日までの予測研究期間内に子供を妊娠または父親になることが予想されている
• 活動性結核（結核菌）の既往歴がある
• 同種臓器移植の歴史
• 既知の活動性中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎。 以前に治療を受けた脳転移のある患者は、安定していて（治験治療の初回投与前の少なくとも4週間の画像検査による進行の証拠がなく、神経学的症状がベースラインに戻っている）、脳の新規または拡大の証拠がない場合に参加できます。 -研究治療前の少なくとも7日間、脳転移の管理のためにステロイドを使用していない。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
• -免疫不全と診断されている、または治験治療の最初の投与前7日以内に全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは10 mgを超えない生理的用量の全身コルチコステロイドを除く。 /日のプレドニンまたは同等のコルチコステロイド
• 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイド、または免疫抑制剤の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身治療の一形態とはみなされません。
• -ステロイドを必要とした非感染性肺炎の既知の病歴、または活動性肺炎の証拠がある
• 以前の治療によるグレード3または4の毒性から回復できなかった
• 併用コホートの場合：以前のICIによるグレード4の免疫関連有害事象。 以前の ICI 治療でグレード 2 または 3 の毒性を経験した患者は、毒性がグレード 1 未満に戻った場合に登録できます。