삼중음성유방암 치료를 위한 체크포인트 억제제와 병용한 맞춤형 백신 면역요법

포함 기준:

• 개인 건강 정보 공개에 대한 서면 동의서 및 건강 보험 이동성 및 책임법(HIPAA) 승인
• 연령은 18세 이상이어야 합니다.
• 조직 동의 전 14일 이내에 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태가 0 또는 1입니다.
• 절대호중구수 > 1500/mcL(백신 투여 전 14일 이내에 획득)
• 절대 림프구 수 >= 600개 세포/μl(백신 투여 전 14일 이내에 획득)
• 혈소판 > 100,000mm(백신 투여 전 14일 이내에 획득)
• 헤모글로빈 > 9.0g/dL(백신 투여 전 14일 이내에 획득)(참고: 헤모글로빈[Hgb] > 9.0g/dl을 달성하기 위해 수혈 또는 기타 개입의 사용이 허용됨)
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5 x 정상 상한(ULN) 또는 크레아티닌 수준이 > 1.5 x 기관 ULN인 환자의 경우 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 >= 60mL/분(백신 투여 전 14일 이내에 획득됨)
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x ULN 또는 직접 빌리루빈 =< 1 x ULN(백신 투여 전 14일 이내에 획득)
• 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) =< 2.5 x ULN(간 전이가 없는 경우), 이 경우 =< 5 x ULN(백신 투여 전 14일 이내에 획득)
• 빌리루빈 =< 1.5 X ULN(문서화된 길버트병이 있는 참가자 제외, 총 빌리루빈 =< 3.0mg/dL이어야 함)(백신 투여 전 14일 이내에 획득)
• 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) = < 1.5 x ULN, PT 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)이 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 환자가 항응고제 치료를 받고 있지 않은 경우(치료 전 14일 이내에 획득) 백신접종)
• 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) =< 1.5 x ULN, PT 또는 PTT가 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있는 한 환자가 항응고제 치료를 받고 있지 않은 경우(백신 투여 전 14일 이내에 획득됨)
• Allred =< 3인 경우 에스트로겐 수용체(ER)/프로게스테론 수용체(PR)로 정의된 TNBC =< 10%; 면역조직화학(IHC)에 의해 0 또는 1+ 점수 또는 세포당 < 2.0 또는 < 6 Her2 사본의 형광 제자리 혼성화(FISH) 비율과 관련된 IHC에 의해 2+ 점수로 정의된 Her2/neu 음성

• 전이성 또는 수술 불가능한 국소 진행성 질환 환자: 전이성 또는 수술 불가능한 국소 진행성 질환은 조직학적으로 생검을 통해 확인된 전이성 유방암; 또는 치료 의사의 견해로 치료 목적의 외과적 절제가 불가능한 국소 진행성 유방암; 또는 전이성 질환을 암시하고 뒷받침하는 방사선학적 또는 임상적 증거

  • 환자가 이전에 적격성 기준을 충족하는 TNBC 진단을 받은 경우 문서화된 전이성 생검은 필요하지 않습니다.
  • 적격 환자는 전이성/진행성 질환 환경에서 3라인 미만의 화학요법을 받아야 합니다. 완치 목적 내에서 전신 치료를 받은 후 6개월 이내에 재발한 환자의 경우, 해당 치료는 전이성 치료로 간주됩니다. 세포독성 치료의 마지막 주기는 백신 주기(C)1일(D)1보다 21일 이상 이전이어야 합니다. 체크포인트 억제제 치료의 마지막 주기는 백신 접종 C1D1 전 >= 28일입니다. 방사선 요법의 마지막 투여는 백신 접종 C1D1 전 >= 14일이어야 합니다.
  • 이전 체크포인트 억제제가 허용됩니다. PD-L1 양성이고 결합 양성 점수(CPS)가 10점 이상인 것으로 알려진 환자는 등록 전에 펨브롤리주맙 치료를 받아야 합니다.
  • 전이성이거나 수술이 불가능한 환자, 국소적으로 진행된 환자는 1b상 복합 코호트에만 자격이 있습니다. 그들은 1a상 용량 증량 코호트에 참여할 자격이 없습니다. 이전에 항-CTLA-4 항체를 투여받은 환자는 우선적으로 코호트 B(TMV 백신과 펨브롤리주맙의 병용)에 등록됩니다. 이전에 PD-L1 또는 PD-1 항체 치료를 받은 환자는 우선적으로 코호트 C(TMV 백신과 이필리무맙의 병용)에 등록됩니다. 이전에 면역관문억제제 치료를 받은 적이 없는 전이성 질환 환자는 이용 가능한 시간대와 치료 의사의 재량에 따라 치료군에 배정됩니다.

• 초기 TNBC 환자: 초기 TNBC는 임상적 또는 병리학적 단계 I-III TNBC로 정의됩니다.

  • 유방과 겨드랑이 질환을 절제한 후 초기 환자는 TMV 백신 단독요법 코호트 A의 1a상 용량 증량 또는 면역관문억제제(ICI)와 백신의 1b상 병용요법에 적합합니다.
  • 환자는 시험에서 백신 접종을 시작하기 14일 이상 전에 보조 방사선 요법(필요한 경우)을 완료해야 합니다.
  • 보조 카페시타빈을 진행하는 신보강 요법 완료 후 잔여 질환이 있는 환자는 카페시타빈 최종 투여 완료 후 >= 28일 후에 등록할 수 있습니다. 1a상 코호트에 등록하기로 선택한 환자 단일요법군은 카페시타빈 시작 전에 등록할 수 있지만, 연구에서 12주차 혈액 채취(면역 바이오마커 측정) 이전에 카페시타빈을 시작해서는 안 됩니다.
  • 보조제 올라파립 사용에 대한 식품의약청(FDA)의 적응증을 충족하는 생식계열 BRCA 1/2 돌연변이가 있는 환자는 올라파립 최종 투여 완료 후 >= 28일 후에 등록할 수 있습니다. 1a상 코호트에 등록하기로 선택한 환자 단일요법군은 올라파립 시작 전에 등록할 수 있지만 연구의 12주차 혈액 채취(면역 바이오마커 측정) 이전에 올라파립을 시작해서는 안 됩니다.
  • 선행 수술을 받은 환자: 환자는 보조 화학요법의 최종 주기가 완료된 후 >= 28일 후에 백신 주사를 시작할 수 있습니다.

  • KEYNOTE 522 요법(매 3주마다 펨브롤리주맙 200mg 투여 + 4주기 동안 매주 파클리탁셀 및 카보플라틴 투여 후 펨브롤리주맙-독소루비신-시클로포스파미드 또는 펨브롤리주맙-)으로 신보조 화학요법을 완료한 후 잔존 질환이 있는 초기 유방암 환자 4주기 동안 3주마다 에피루비신-시클로포스파미드):

    • 1a상 코호트 A에 등록한 환자는 표준 치료 보조제인 펨브롤리주맙의 최종 주기가 완료된 후 >= 28일 후에 백신 주사를 시작합니다.
    • 1b상 코호트 B 또는 C에 등록한 환자는 수술적 절제 후 28일 이상 백신 주사를 시작합니다. 수술 전 KEYNOTE 522 요법의 일부로 펨브롤리주맙을 투여받은 환자는 우선적으로 코호트 B(TMV 백신과 펨브롤리주맙의 병용)에 등록되며 표준 치료에 따라 3주마다 최대 9주기의 보조제 펨브롤리주맙을 투여받게 됩니다. 백신은 처음 3번의 ICI 주기 이전에 3회 용량으로 2주마다 투여됩니다.

  • 고용량 독소루비신-시클로포스파미드에 이어 파클리탁셀 또는 도세탁셀-시클로포스파미드로 신보조 화학요법을 완료한 후 잔존 질환이 있는 초기 유방암 환자:

    • 1a상 코호트 A에 등록한 환자는 수술적 절제 후 28일 이상 백신 주사를 시작합니다.
    • 1b상 코호트 B 또는 C에 등록한 환자는 수술적 절제 후 28일 이상 백신 주사를 시작합니다. 환자는 각 군의 이용 가능한 슬롯과 치료 의사의 재량에 따라 6주기 동안 3주마다 펨브롤리주맙(코호트 B)을 받거나 4주기 동안 3주마다 이필리무맙(코호트 C)을 TMV 백신과 병용하도록 배정됩니다. 백신은 2주마다 3회 접종됩니다. ICI가 예정된 경우 TMV 백신은 ICI 주기 이전에 투여됩니다.

• 백신 생산을 위한 종양 조직의 무게는 최소 1g이어야 합니다. 전이성 환자의 경우 우선적으로 유방이나 림프절 조직의 침습성 종양을 절제 생검으로 회수하여 충분한 수율을 보장합니다. 연구 외 전신 치료의 1차 표준 치료를 시작한 전이성 환자의 경우(즉, PD-L1 양성 환자에서 펨브롤리주맙 및 화학요법), 이상적으로는 세포성을 최대화하기 위해 표준 치료 요법의 치료 시작 전에 종양 조직 수집이 발생합니다. 처음에 근치 치료 중 유방절제술을 받았거나 유방, 흉벽 또는 접근 가능한 국소 림프절에 침습성 질환이 없는 전이성 환자는 영상 유도 간 전이 핵심 생검 또는 비디오 보조 폐 전이 흉강경 쐐기 절제술을 평가받게 됩니다.

  • 선행 수술을 받는 초기 TNBC 환자의 경우 종양 조직은 종괴절제술/유방절제술 중에 회수됩니다. 신보강 화학요법 후 잔존 질환의 위험이 높은 것으로 확인되거나 선행 절제술을 받은 초기 단계 환자의 경우, 조직은 계획된 종괴절제술 또는 유방절제술 중에 회수됩니다.
• 전이성 환자에게는 측정 가능한 질병이 필요하지 않지만 환자는 맞춤형 TMV 백신 제품을 생산할 수 있도록 생검에서 1g을 생산할 수 있을 만큼 충분한 종양이 있어야 합니다.
• 환자는 BRCA1/BRCA2 유해 돌연변이를 평가하기 위해 생식선 검사를 받게 됩니다. 연구에 등록하기 위해 생식세포 상태에 대한 지식이 필요하지 않습니다.
• 학습 일정에 따라 전체 연구를 완료할 수 있고 의지가 있음
• 환자는 서면 동의서를 제공해야 합니다. 서명된 동의서 사본은 환자의 차트에 보관됩니다.

제외 기준:

• 종양 조직의 무게는 1g 미만입니다.
• 연구 시작 후 6개월 이내에 심혈관 질환 또는 심각한 말초 혈관(예: 조절되지 않는 고혈압, 심근경색, 불안정 협심증), 약물 치료가 필요한 심각한 심부정맥 및 조절되지 않는 감염과 같은 임상적으로 중요한 동반 질환
• 이전 유방암을 제외하고 지난 5년 이내에 비흑색종 피부암을 제외하고 이차 악성 종양이 없음
• 진행 중이거나 계획된 전신 항암 치료 또는 방사선 치료. 세포독성 치료의 마지막 주기는 백신 접종 C1D1 전 >= 21일이어야 합니다. 체크포인트 억제제 치료의 마지막 주기는 백신 접종 C1D1 전 >= 28일입니다. 방사선 요법의 마지막 투여는 백신 접종 C1D1 전 >= 14일이어야 합니다.
• 임신 또는 모유 수유 중이거나, 사전 선별검사 또는 선별검사 방문부터 연구 치료제 마지막 투여 후 120일까지 연구 예상 기간 내에 임신 또는 아이를 낳을 것으로 예상되는 경우
• 활동성 결핵(결핵균)의 병력이 있는 것으로 알려져 있습니다.
• 동종 장기 이식의 역사
• 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 알려진 경우. 이전에 치료를 받은 뇌 전이가 있는 환자는 안정적이고(연구 치료제의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 영상 촬영을 통해 진행의 증거가 없고 모든 신경학적 증상이 기준선으로 회복된 경우), 뇌가 새로 생기거나 비대해지는 증거가 없는 경우 참여할 수 있습니다. 연구 치료 전 최소 7일 동안 뇌 전이 관리를 위해 스테로이드를 사용하지 않았습니다. 이 예외에는 임상적 안정성에 관계없이 제외되는 암종성 수막염은 포함되지 않습니다.
• 면역결핍 진단을 받거나 연구 치료의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 경우. 단, 비강 내 및 흡입용 코르티코스테로이드 또는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드(10mg을 초과하지 않아야 함)는 예외입니다. /프레드니손 또는 동등한 코르티코스테로이드 복용일
• 지난 2년 동안 전신 치료(예: 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 스테로이드가 필요한 비감염성 폐렴의 알려진 병력 또는 활동성 폐렴의 증거
• 이전 치료로 인한 3~4등급 독성에서 회복되지 않음
• 조합 코호트의 경우: 이전 ICI로 인한 이전 4등급 면역 관련 부작용. 이전 ICI 치료에서 2등급 또는 3등급 독성을 경험한 환자는 독성이 1등급 이하로 되돌아가는 경우 등록할 수 있습니다.