Henkilökohtainen rokoteimmunoterapia yhdistettynä tarkistuspisteen estäjän kanssa kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus ja Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) -valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen
• Ikä tulee olla >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 14 päivän sisällä ennen kudoslupaa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500/mcL (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antamista)
• Absoluuttinen lymfosyyttien määrä >= 600 solua/µl (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antamista)
• Verihiutaleet > 100 000 mm (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antamista)
• Hemoglobiini > 9,0 g/dl (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antamista) (HUOMAA: Verensiirron tai muun toimenpiteen käyttö hemoglobiinin [Hgb] > 9,0 g/dl saavuttamiseksi on hyväksyttävää)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä potilaille, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < 1 x ULN (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava = < 5 x ULN (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antamista)
• Bilirubiini = < 1,5 X ULN (paitsi osallistujat, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dl) (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antamista)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antaminen)
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella (saatu 14 päivän sisällä ennen rokotteen antamista)
• TNBC estrogeenireseptorin (ER)/progesteronireseptorin (PR) määrittelemänä = < 10 %, jos Allred = < 3; Her2/neu-negatiivinen määritettynä arvolla 0 tai 1+ immunohistokemialla (IHC) tai 2+ IHC:llä, joka liittyy fluoresenssi in situ -hybridisaatiosuhteeseen (FISH) < 2,0 tai < 6 Her2-kopiota solua kohti

• Potilaat, joilla on etäpesäkkeinen tai ei-leikkauskykyinen paikallisesti edennyt sairaus: Metastaattinen tai leikkauskelvoton paikallisesti edennyt sairaus määritellään joko histologisesti biopsialla vahvistetuksi metastaattiseksi rintasyöväksi; tai paikallisesti edennyt rintasyöpä, jota hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan ei voida hoitaa parantavasti tarkoitetulla kirurgisella resektiolla; tai radiologiset tai kliiniset todisteet, jotka viittaavat ja tukevat metastaattista sairautta

  • Dokumentoitua metastaattista biopsiaa ei vaadita, jos potilaalla on aiemmin diagnosoitu TNBC, joka muuten täyttää kelpoisuusvaatimukset
  • Tukikelpoisilla potilailla on oltava =< 3 kemoterapiasarjaa metastasoituneen/edenneen sairauden yhteydessä. Potilaille, jotka ovat uusiutuneet 6 kuukauden sisällä systeemisestä hoidosta, joka on annettu parantavassa tarkoituksessa, tämä hoito lasketaan metastaattisen hoidon sarjaksi. Viimeisen sytotoksisen hoitojakson on oltava >= 21 päivää ennen rokotesykliä (C)1 päivä (D)1. Viimeinen tarkistuspisteen estäjähoitojakso on >= 28 päivää ennen rokotteen C1D1:tä. Viimeisen sädehoitoannoksen on oltava >= 14 päivää ennen rokotteen C1D1-antoa
  • Ennakkotarkastuspisteen esto on sallittu. Potilaiden, joilla tiedetään olevan PD-L1-positiivinen ja yhdistetty positiivinen pistemäärä (CPS) >= 10, vaaditaan pembrolitsumabihoitoa ennen osallistumista
  • Potilaat, jotka ovat metastaattisia tai leikkauskyvyttömiä, paikallisesti edenneet, ovat kelvollisia vain vaiheen 1b yhdistelmäkohorttiin. He eivät ole oikeutettuja vaiheen 1a annoksen korotuskohorttiin. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-CTLA-4-vasta-ainetta, rekisteröidään ensisijaisesti kohorttiin B (TMV-rokotteen ja pembrolitsumabin yhdistelmä). Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PD-L1- tai PD-1-vasta-ainehoitoa, otetaan ensisijaisesti kohorttiin C (TMV-rokotteen yhdistelmä ipilimumabin kanssa). Potilaat, joilla on metastaattinen sairaus, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa immuunivasteen estäjien hoitoa, määrätään hoitoryhmään käytettävissä olevien paikkojen ja hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

• Potilaat, joilla on varhaisen vaiheen TNBC: Varhaisen vaiheen TNBC määritellään kliiniseksi tai patologiseksi vaiheen I-III TNBC:ksi

  • Rinnan ja kainalon taudin resektion jälkeen varhaisen vaiheen potilaat ovat oikeutettuja joko TMV-rokotteen A-kohortin monoterapian vaiheen 1a annoksen nostoon tai rokotteen vaiheen 1b yhdistelmähaaraan immuunitarkistuspisteen estäjän (ICI) kanssa.
  • Potilaiden on saatava päätökseen adjuvanttisädehoito (jos tarpeen) >= 14 päivää ennen rokotteen aloittamista tutkimuksessa
  • Potilaat, joilla on jäännössairaus kapesitabiiniadjuvanttihoidon päätyttyä neoadjuvanttihoidon jälkeen, voivat ilmoittautua >= 28 päivää viimeisen kapesitabiiniannoksen jälkeen. Potilaat, jotka päättävät ilmoittautua vaiheen 1a kohorttiin A-monoterapiaryhmään voivat ilmoittautua ennen kapesitabiinihoidon aloittamista, mutta potilaat eivät saa aloittaa kapesitabiinihoitoa ennen tutkimuksen viikon 12 verenottoa (immuunibiomarkkerien mittaus).
  • Potilaat, joilla on ituradan BRCA 1/2 -mutaatio, joka täyttää Food and Drug Administrationin (FDA) indikaatiot adjuvantti Olaparibin käyttöön, voivat ilmoittautua >= 28 päivää viimeisen olaparibiannoksen jälkeen. Potilaat, jotka päättävät ilmoittautua vaiheen 1a kohorttiin A-monoterapiaryhmä voivat ilmoittautua ennen olaparibihoidon aloittamista, mutta olaparibia ei saa aloittaa ennen viikon 12 verenottoa (immuunibiomarkkerien mittaus) tutkimuksessa.
  • Potilaat, joille tehdään etukäteisleikkaus: Potilaat voivat aloittaa rokotepistoksen >= 28 päivän kuluttua adjuvanttikemoterapian viimeisen syklin päättymisestä

  • Potilaat, joilla on varhaisen vaiheen rintasyöpä ja joilla on jäännössairaus neoadjuvanttikemoterapian KEYNOTE 522 -hoidon jälkeen (pembrolitsumabi 200 mg:n annoksella joka 3. viikko plus viikoittainen paklitakseli ja karboplatiini 4 syklin ajan, minkä jälkeen pembrolitsumabi-doksorubiciini- tai pembrolitsumabi-doksorubiciini-tai epirubisiini-syklofosfamidi 3 viikon välein 4 syklin ajan):

    • Potilas, joka ilmoittautuu vaiheeseen 1a, kohortti A aloittaa rokotteen ruiskeen >= 28 päivää normaalihoitoadjuvanttipembrolitsumabin viimeisen syklin jälkeen
    • Potilas, joka ilmoittautuu vaiheen 1b kohorttiin B tai C, aloittaa rokotteen ruiskeen >= 28 päivän kirurgisen resektion. Potilaat, jotka ovat saaneet pembrolitsumabia osana leikkausta edeltävää KEYNOTE 522 -hoitoa, rekisteröidään ensisijaisesti kohorttiin B (TMV-rokotteen ja pembrolitsumabin yhdistelmä), ja he saavat enintään 9 sykliä adjuvanttia pembrolitsumabia 3 viikon välein hoidon standardin mukaisesti. Rokote annetaan 2 viikon välein 3 annosta ennen kolmea ensimmäistä ICI-sykliä

  • Potilaat, joilla on varhaisen vaiheen rintasyöpä ja joilla on jäännössairaus sen jälkeen, kun neoadjuvanttikemoterapia on saatu päätökseen joko tiheällä doksorubisiini-syklofosfamidilla ja sen jälkeen paklitakselilla tai dosetakseli-syklofosfamidilla:

    • Potilas, joka ilmoittautuu vaiheeseen 1a kohorttiin A aloittaa rokotteen ruiskeen >= 28 päivän kirurgisen resektion
    • Potilas, joka ilmoittautuu vaiheen 1b kohorttiin B tai C, aloittaa rokotteen ruiskeen >= 28 päivän kirurgisen resektion. Potilaat määrätään saamaan joko pembrolitsumabia (kohortti B) 3 viikon välein 6 syklin ajan tai ipilimumabia (kohortti C) 3 viikon välein 4 syklin ajan yhdessä TMV-rokotteen kanssa kunkin käsivarren käytettävissä olevien paikkojen ja hoitavan lääkärin harkinnan perusteella. Rokote annetaan 2 viikon välein 3 annosta; TMV-rokote annetaan ennen ICI-sykliä, jos ICI on määrä antaa.

• Rokotteen valmistusta varten kasvainkudoksen painon on oltava vähintään 1 gramma. Metastaattisilla potilailla invasiivinen kasvain rinta- tai imusolmukekudoksesta poistetaan mieluiten leikkausbiopsialla riittävän tuoton varmistamiseksi. Metastaattisilla potilailla, joille aloitetaan ensisijainen systeeminen hoitomuoto tutkimuksen ulkopuolella (ts. pembrolitsumabi ja kemoterapia PD-L1-positiivisella potilaalla), silloin ihannetapauksessa kasvainkudos kerätään ennen hoidon aloittamista normaalihoitona solujen maksimoimiseksi. Metastaattisilta potilailta, joille on tehty mastektomia alun perin parantavan hoidon aikana tai joilla ei ole invasiivista sairautta rinnoissa, rintakehän seinämässä tai helposti saatavilla olevissa alueellisissa imusolmukkeissa, arvioidaan kuvaohjatut ytimen biopsiat maksan etäpesäkkeestä tai videoavusteinen keuhkojen etäpesäkkeiden thoroskooppinen kiilaresektio.

  • Potilailta, joilla on varhaisen vaiheen TNBC ja joille tehdään etukäteisleikkaus, kasvainkudos otetaan talteen lumpektomian/mastektomian aikana. Varhaisvaiheen potilailla, joilla on korkea riski saada jäännössairaus neoadjuvanttikemoterapian jälkeen tai joille tehdään etukäteisresektio, kudosta otetaan talteen suunnitellun lumpektomian tai rinnanpoiston aikana.
• Mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita metastaattisilta potilailta, mutta potilailla on oltava riittävästi kasvainta, jotta niistä saadaan 1 g biopsiassa, jotta yksilöllisen TMV-rokotetuote voidaan tuottaa
• Potilaille tehdään ituratatesti BRCA1/BRCA2-haitallisen mutaation arvioimiseksi. Tutkimukseen ilmoittautuminen ei edellytä ituradan tilan tuntemusta
• Pystyy ja haluaa suorittaa koko opinnon opiskeluaikataulun mukaisesti
• Potilaiden on annettava kirjallinen tietoinen suostumus. Kopio allekirjoitetusta suostumuslomakkeesta säilytetään potilaskartassa

Poissulkemiskriteerit:

• Kasvainkudoksen paino on alle 1 gramma
• Kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet, kuten sydän- ja verisuonitauti tai merkittävä perifeerinen verisuonisairaus (esim. hallitsematon verenpainetauti, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris) 6 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä ja hallitsematon infektio
• Ei toista pahanlaatuista kasvainta paitsi aikaisempi rintasyöpä tai ei-melanomatoottinen ihosyöpä viimeisen viiden vuoden aikana
• Meneillään oleva tai suunniteltu systeeminen syövän vastainen hoito tai sädehoito. Viimeisen sytotoksisen hoidon syklin on oltava >= 21 päivää ennen rokotteen C1D1:tä. Viimeinen tarkistuspisteen estäjähoitojakso on >= 28 päivää ennen rokotteen C1D1:tä. Viimeisen sädehoitoannoksen on oltava >= 14 päivää ennen rokotteen C1D1-antoa
• Raskaana tai imettävänä tai odottavansa raskaaksi tulemista tai lapsia isäksi arvioitujen tutkimusten keston aikana alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), jos heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä eivätkä käytä steroideja aivometastaasien hoitoon vähintään 7 päivään ennen tutkimushoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
• Immuunivajausdiagnoosi tai saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg /päivä prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan hoitoon) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• Tunnettu ei-tarttuva keuhkokuume, joka vaati steroideja tai mitä tahansa merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta
• Epäonnistuminen toipumaan aiemman hoidon asteen 3 tai 4 toksisuudesta
• Yhdistelmäkohortti: aiemman asteen 4 immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat, jotka johtuvat aiemmasta ICI:stä. Potilaat, jotka kokivat asteen 2 tai 3 toksisuutta aikaisemman ICI-hoidon aikana, voivat ilmoittautua, jos toksisuus palasi = < asteeseen 1