Personlig vaccin immunterapi i kombination med checkpoint-hämmare för behandling av trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation
• Måste vara >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 inom 14 dagar före vävnadsgodkännande
• Absolut neutrofilantal > 1500/mcL (erhålls inom 14 dagar före vaccinadministrering)
• Absolut lymfocytantal >= 600 celler/µl (erhållet inom 14 dagar före vaccinadministrering)
• Trombocyter > 100 000 mm (erhållna inom 14 dagar före administrering av vaccin)
• Hemoglobin > 9,0 g/dL (erhållet inom 14 dagar före vaccinadministrering) (OBS: Användning av transfusion eller annan intervention för att uppnå hemoglobin [Hgb] > 9,0 g/dl är acceptabelt)
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller beräknat kreatininclearance >= 60 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation för patienter med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (erhållen inom 14 dagar före vaccinadministrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< 1 x ULN (erhållet inom 14 dagar före vaccinadministrering)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall de måste vara =< 5 x ULN (erhållna inom 14 dagar före vaccinadministrering)
• Bilirubin =< 1,5 X ULN (förutom hos deltagare med dokumenterad Gilberts sjukdom, som måste ha en total bilirubin =< 3,0 mg/dL) (erhållet inom 14 dagar före vaccinadministrering)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (erhållen inom 14 dagar före vaccinadministration)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (erhålls inom 14 dagar före vaccinadministrering)
• TNBC enligt definition av östrogenreceptor (ER)/progesteronreceptor (PR) =< 10 % om Allred =< 3; Her2/neu-negativ som definieras av poängen 0 eller 1+ genom immunhistokemi (IHC) eller 2+ av IHC associerad med ett fluorescens-in situ-hybridiseringsförhållande (FISH) på < 2,0 eller < 6 Her2-kopior per cell

• Patienter med metastaserad eller inoperabel lokalt avancerad sjukdom: Metastaserad eller inoperabel lokalt avancerad sjukdom definieras som antingen histologiskt bekräftad metastaserad bröstcancer genom biopsi; eller lokalt avancerad bröstcancer som, enligt den behandlande läkarens uppfattning, inte är mottaglig för kurativ avsiktskirurgisk resektion; eller, radiologiska eller kliniska bevis som tyder på och stödjer metastaserande sjukdom

  • Dokumenterad metastaserande biopsi krävs inte förutsatt att patienten har en tidigare diagnos av TNBC som annars uppfyller behörighetskriterierna
  • Kvalificerade patienter måste ha =< 3 rader av kemoterapi vid metastaserande/avancerad sjukdom. För patienter som har återfallit inom 6 månader efter systemisk behandling som ges inom kurativ avsikt, kommer den behandlingen att räknas som en rad av metastaserande terapi. Sista cykeln av cytotoxisk behandling måste vara >= 21 dagar före cykel (C)1 dag (D)1 av vaccinet. Sista cykeln med kontrollpunktshämmare är >= 28 dagar före vaccinets C1D1. Sista dosen av strålbehandling måste vara >= 14 dagar före C1D1 av vaccinet
  • Tidigare checkpoint-inhibitor är tillåten. Patienter som är kända för att ha PD-L1-positiv med kombinerad positiv poäng (CPS) >= 10 kommer att behöva ha fått pembrolizumabbehandling före inskrivning
  • Patienter som är metastaserande eller inoperabla, lokalt avancerade kommer endast att vara berättigade till fas 1b-kombinationskohorten. De kommer inte att vara berättigade till fas 1a dosökningskohorten. Patienter som tidigare har fått anti-CTLA-4-antikroppar kommer företrädesvis att inkluderas i kohort B (kombination av TMV-vaccin med pembrolizumab). Patienter som har fått tidigare PD-L1- eller PD-1-antikroppsterapi kommer företrädesvis att inkluderas i kohort C (kombination av TMV-vaccin med ipilimumab). Patienter med metastaserad sjukdom som inte har fått någon tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare kommer att tilldelas en behandlingsarm baserat på tillgängliga tider och den behandlande läkarens bedömning

• Patienter med tidigt stadium TNBC: Tidigt stadium TNBC definieras som kliniskt eller patologiskt stadium I-III TNBC

  • Efter resektion av sjukdom i bröst och axill är patienter i ett tidigt stadium berättigade till antingen fas 1a dosökning av TMV-vaccinmonoterapi kohort A eller fas 1b-kombinationsarmen av vaccinet med immunkontrollpunktshämmare (ICI)
  • Patienterna kommer att behöva ha fullbordad adjuvant strålbehandling (om indicerat) >= 14 dagar före påbörjandet av vaccinet på försök
  • Patienter som har kvarstående sjukdom efter avslutad neoadjuvant behandling som fortsätter med adjuvant capecitabin kan registreras >= 28 dagar efter avslutad sista dos capecitabin. Patienter som väljer att anmäla sig till Fas 1a kohort A monoterapiarm kan registreras före initiering av capecitabin, men får inte initiera capecitabin före vecka 12 blodtagning (mätning av immunbiomarkörer) i studien
  • Patienter som har en könslinje BRCA 1/2-mutation som uppfyller Food and Drug Administration (FDA) indikation för användning av adjuvans Olaparib kan registreras >= 28 dagar efter avslutad sista dos av olaparib. Patienter som väljer att anmäla sig till Fas 1a kohort A monoterapiarm kan registreras före initiering av olaparib, men får inte initiera olaparib före vecka 12 blodtagning (mätning av immunbiomarkörer) i studien
  • Patienter som genomgår en operation i förväg: Patienter kan påbörja injektion av vaccin >= 28 dagar efter avslutad sista cykel av adjuvant kemoterapi

  • Patienter som har bröstcancer i ett tidigt stadium som har kvarvarande sjukdom efter att ha avslutat neoadjuvant kemoterapi med KEYNOTE 522-regimen (pembrolizumab i en dos på 200 mg var tredje vecka plus paklitaxel och karboplatin varje vecka under 4 cykler följt av pembrolizumab-doxorublizumab-doxorublizicin-pembrolizumab-doxorublizicin- eller-cyklofosplizum- epirubicin-cyklofosfamid var tredje vecka i fyra cykler):

    • Patient som registrerar sig för fas 1a kohort A kommer att initiera injektion av vaccin >= 28 dagar efter avslutad sista cykel av standardvårdsadjuvans pembrolizumab
    • Patient som registrerar sig på fas 1b kohort B eller C kommer att initiera injektion av vaccin >= 28 dagars kirurgisk resektion. Patienter som har fått pembrolizumab som en del av den preoperativa KEYNOTE 522-regimen kommer företrädesvis att inkluderas i kohort B (kombination av TMV-vaccin med pembrolizumab) och kommer att få upp till 9 cykler av adjuvant pembrolizumab var tredje vecka enligt standardvård. Vaccinet kommer att administreras varannan vecka i 3 doser före de tre första ICI-cyklerna

  • Patienter som har bröstcancer i tidigt stadium som har kvarstående sjukdom efter avslutad neoadjuvant kemoterapi med antingen dostät doxorubicin-cyklofosfamid följt av paklitaxel eller docetaxel-cyklofosfamid:

    • Patient som registrerar sig på Fas 1a kohort A kommer att initiera injektion av vaccin >= 28 dagar kirurgisk resektion
    • Patient som registrerar sig på fas 1b kohort B eller C kommer att initiera injektion av vaccin >= 28 dagars kirurgisk resektion. Patienterna kommer att tilldelas att få antingen pembrolizumab (kohort B) var tredje vecka i 6 cykler eller ipilimumab (kohort C) var tredje vecka under 4 cykler i kombination med TMV-vaccin baserat på tillgängliga luckor i varje arm och läkares bedömning. Vaccin kommer att administreras varannan vecka i 3 doser; TMV-vaccinet kommer att administreras före ICI-cykeln om ICI förfaller.

• Vikten av tumörvävnad för produktion av vaccin måste vara minst 1 gram. Hos metastaserande patienter kommer företrädesvis invasiva tumörer i bröst- eller lymfkörtelvävnad att hämtas genom excisionsbiopsi för att säkerställa tillräckligt utbyte. Hos metastaserande patienter som genomgår initiering av första linjens standardbehandling av systemisk behandling utanför studien (dvs. pembrolizumab och kemoterapi hos en PD-L1-positiv patient), då helst uppsamling av tumörvävnad kommer att ske innan behandlingen påbörjas av standardbehandlingsterapi för att maximera cellulariteten. Metastaserande patienter som har genomgått mastektomi under kurativ behandling initialt eller som inte har någon invasiv sjukdom i bröstet, bröstväggen eller tillgängliga regionala lymfkörtlar, kommer att utvärderas för bildstyrda kärnbiopsier av levermetastaser eller videoassisterad toraskopisk kilresektion av lungmetastaser

  • Hos patienter med tidigt stadium av TNBC som genomgår en operation i förväg, kommer tumörvävnaden att hämtas under lumpektomi/mastektomi. Hos patienter i tidigt stadium som identifieras som hög risk att ha kvarvarande sjukdom efter neoadjuvant kemoterapi eller genomgår resektion i förväg, kommer vävnad att hämtas ut under planerad lumpektomi eller mastektomi
• Mätbar sjukdom krävs inte hos metastaserande patienter men patienterna måste ha tillräckligt med tumör för att ge 1g på biopsi för att möjliggöra produktion av personlig TMV-vaccinprodukt
• Patienterna kommer att genomgå könscellstest för att bedöma för en BRCA1/BRCA2 skadlig mutation. Kunskap om könslinjestatus krävs inte för att anmäla sig till studien
• Kan och vill genomföra hela studien enligt studieschemat
• Patienter måste ge skriftligt informerat samtycke. En kopia av det undertecknade formuläret för informerat samtycke kommer att bevaras i patientens diagram

Exklusions kriterier:

• Tumörvävnadens vikt är mindre än 1 gram
• Kliniskt signifikanta komorbida tillstånd såsom kardiovaskulär sjukdom eller signifikant perifer vaskulär (t.ex. okontrollerad hypertoni, hjärtinfarkt, instabil angina) inom 6 månader efter studiestart, allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering och okontrollerad infektion
• Ingen andra malignitet förutom tidigare bröstcancer eller förutom icke-melanomatös hudcancer under de senaste 5 åren
• Pågående eller planerad systemisk anti-cancerterapi eller strålbehandling. Den sista cykeln av cytotoxisk behandling måste vara >= 21 dagar före vaccinets C1D1. Sista cykeln med kontrollpunktshämmare är >= 28 dagar före vaccinets C1D1. Sista dosen av strålbehandling måste vara >= 14 dagar före C1D1 av vaccinet
• Gravid eller ammande, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Har en känd historia av aktiv tuberkulos (Bacillus Tuberculosis)
• Historik om allogen organtransplantation
• Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider för hantering av hjärnmetastaser under minst 7 dagar före studiebehandlingen. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• Diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg /dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Känd historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller tecken på aktiv pneumonit
• Misslyckande med att återhämta sig från grad 3 eller 4 toxicitet från tidigare behandling
• För kombinationskohorten: tidigare immunrelaterade biverkningar av grad 4 på grund av tidigare ICI. Patienter som upplevde grad 2 eller 3 toxicitet med tidigare ICI-behandling kan registreras om toxiciteten återgår till =< grad 1