Imunoterapia com vacina personalizada em combinação com inibidor de checkpoint para tratamento de câncer de mama triplo negativo

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguros de Saúde (HIPAA) para divulgação de informações pessoais de saúde
• Deve ter idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dentro de 14 dias antes do consentimento do tecido
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL (obtida nos 14 dias anteriores à administração da vacina)
• Contagem absoluta de linfócitos >= 600 células/µl (obtida nos 14 dias anteriores à administração da vacina)
• Plaquetas > 100.000 mm (obtidas nos 14 dias anteriores à administração da vacina)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (obtida até 14 dias antes da administração da vacina) (NOTA: O uso de transfusão ou outra intervenção para atingir hemoglobina [Hgb] > 9,0g/dl é aceitável)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada >= 60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (obtido dentro de 14 dias antes da administração da vacina)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =<1 x LSN (obtida nos 14 dias anteriores à administração da vacina)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que devem ser =< 5 x LSN (obtido dentro de 14 dias antes da administração da vacina)
• Bilirrubina =< 1,5 X LSN (exceto em participantes com doença de Gilbert documentada, que devem ter bilirrubina total =< 3,0 mg/dL) (obtida nos 14 dias anteriores à administração da vacina)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) =<1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (obtido dentro de 14 dias antes da administração de vacina)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (obtido dentro de 14 dias antes da administração da vacina)
• TNBC conforme definido pelo receptor de estrogênio (ER)/receptor de progesterona (PR) =< 10% se Allred =< 3; Her2/neu negativo, conforme definido por pontuações de 0 ou 1+ por imuno-histoquímica (IHC) ou 2+ por IHC associado a uma proporção de hibridização fluorescente in situ (FISH) de < 2,0 ou < 6 cópias de Her2 por célula

• Pacientes com doença localmente avançada metastática ou inoperável: A doença localmente avançada metastática ou inoperável é definida como câncer de mama metastático confirmado histologicamente por biópsia; ou câncer de mama localmente avançado que, na opinião do médico assistente, não é passível de ressecção cirúrgica com intenção curativa; ou, evidências radiológicas ou clínicas sugestivas e de suporte de doença metastática

  • A biópsia metastática documentada não é necessária, desde que o paciente tenha um diagnóstico prévio de TNBC que atenda aos critérios de elegibilidade
  • Os pacientes elegíveis devem ter =<3 linhas de quimioterapia no cenário de doença metastática/avançada. Para pacientes que tiveram recidiva dentro de 6 meses de terapia sistêmica administrada com intenção curativa, essa terapia contará como uma linha de terapia metastática. O último ciclo de terapia citotóxica deve ser >= 21 dias antes do ciclo (C)1 dia (D)1 da vacina. O último ciclo de terapia com inibidor de checkpoint será >= 28 dias antes do C1D1 da vacina. A última dose de radioterapia deve ser >= 14 dias antes da C1D1 da vacina
  • O inibidor prévio do checkpoint é permitido. Pacientes com PD-L1 positivo com pontuação positiva combinada (CPS) >= 10 deverão ter feito terapia com pembrolizumabe antes da inscrição
  • Pacientes metastáticos ou inoperáveis, localmente avançados, serão elegíveis apenas para a coorte combinada de Fase 1b. Eles não serão elegíveis para a coorte de escalonamento de dose da Fase 1a. Os pacientes que receberam anticorpo anti-CTLA-4 anterior serão preferencialmente inscritos na coorte B (combinação da vacina TMV com pembrolizumab). Os pacientes que receberam terapia anterior com anticorpos PD-L1 ou PD-1 serão preferencialmente inscritos na coorte C (combinação da vacina TMV com ipilimumab). Pacientes com doença metastática que não receberam terapia prévia com inibidor do ponto de controle imunológico serão atribuídos a um braço de tratamento com base nas vagas disponíveis e no critério do médico responsável pelo tratamento

• Pacientes com TNBC em estágio inicial: TNBC em estágio inicial é definido como TNBC clínico ou patológico em estágio I-III

  • Após a ressecção da doença na mama e na axila, os pacientes em estágio inicial são elegíveis para o escalonamento de dose da Fase 1a da monoterapia com vacina TMV Coorte A ou para o braço combinado da Fase 1b da vacina com inibidor do ponto de verificação imunológico (ICI)
  • Os pacientes deverão ter concluído a radioterapia adjuvante (se indicada) >= 14 dias antes do início da vacina em estudo
  • Pacientes que apresentam doença residual após o término da terapia neoadjuvante que prosseguem com capecitabina adjuvante podem se inscrever >= 28 dias após o término da dose final de capecitabina. Os pacientes que optarem por se inscrever no braço de monoterapia da Coorte A de Fase 1a podem se inscrever antes do início da capecitabina, mas não devem iniciar a capecitabina antes da coleta de sangue da semana 12 (medição de biomarcadores imunológicos) no estudo
  • Pacientes com mutação germinativa BRCA 1/2 que atendem à indicação da Food and Drug Administration (FDA) para uso de olaparibe adjuvante podem se inscrever >= 28 dias após o término da dose final de olaparibe. Pacientes que optam por se inscrever no braço de monoterapia da Coorte A de Fase 1a podem se inscrever antes do início do olaparibe, mas não devem iniciar o olaparibe antes da coleta de sangue da Semana 12 (medição de biomarcadores imunológicos) no estudo
  • Pacientes submetidos à cirurgia inicial: os pacientes podem iniciar a injeção da vacina >= 28 dias após a conclusão do ciclo final da quimioterapia adjuvante

  • Pacientes com câncer de mama em estágio inicial que apresentam doença residual após completar a quimioterapia neoadjuvante com o regime KEYNOTE 522 (pembrolizumabe na dose de 200 mg a cada 3 semanas mais paclitaxel e carboplatina semanais por 4 ciclos seguidos de pembrolizumabe-doxorrubicina-ciclofosfamida ou de pembrolizumabe- epirrubicina-ciclofosfamida a cada 3 semanas durante 4 ciclos):

    • O paciente inscrito na Coorte A da Fase 1a iniciará a injeção da vacina >= 28 dias após a conclusão do ciclo final do adjuvante padrão de tratamento pembrolizumabe
    • O paciente inscrito na Coorte B ou C da Fase 1b iniciará a injeção da vacina >= 28 dias de ressecção cirúrgica. Os pacientes que receberam pembrolizumabe como parte do regime pré-operatório KEYNOTE 522 serão preferencialmente inscritos na coorte B (combinação da vacina TMV com pembrolizumabe) e receberão até 9 ciclos de pembrolizumabe adjuvante a cada 3 semanas, conforme padrão de tratamento. A vacina será administrada a cada 2 semanas por 3 doses antes dos primeiros três ciclos de ICI

  • Pacientes com câncer de mama em estágio inicial que apresentam doença residual após completar a quimioterapia neoadjuvante com doxorrubicina-ciclofosfamida em dose densa seguida de paclitaxel ou docetaxel-ciclofosfamida:

    • O paciente inscrito na Coorte A da Fase 1a iniciará a injeção da vacina >= 28 dias de ressecção cirúrgica
    • O paciente inscrito na Coorte B ou C da Fase 1b iniciará a injeção da vacina >= 28 dias de ressecção cirúrgica. Os pacientes serão designados para receber pembrolizumabe (Coorte B) a cada 3 semanas por 6 ciclos ou ipilimumabe (Coorte C) a cada 3 semanas por 4 ciclos em combinação com a vacina TMV com base nos slots disponíveis em cada braço e a critério do médico assistente. A vacina será administrada a cada 2 semanas em 3 doses; a vacina TMV será administrada antes do ciclo ICI se o ICI for devido.

• O peso do tecido tumoral para produção da vacina deve ser de pelo menos 1 grama. Em pacientes metastáticos, preferencialmente, o tumor invasivo na mama ou no tecido linfonodal será recuperado por biópsia excisional para garantir rendimento suficiente. Em pacientes metastáticos submetidos à terapia sistêmica padrão de primeira linha fora do estudo (ou seja, pembrolizumabe e quimioterapia em um paciente positivo para PD-L1), então, idealmente, a coleta de tecido tumoral ocorrerá antes do início do tratamento da terapia padrão para maximizar a celularidade. Pacientes metastáticos que foram submetidos à mastectomia durante o tratamento curativo inicialmente ou não apresentam doença invasiva na mama, parede torácica ou linfonodos regionais acessíveis, serão avaliados para biópsias centrais guiadas por imagem de metástase hepática ou ressecção torascópica em cunha videoassistida de metástase pulmonar

  • Em pacientes com TNBC em estágio inicial submetidos à cirurgia inicial, o tecido tumoral será recuperado durante mastectomia/mastectomia. Em pacientes em estágio inicial identificados como de alto risco de doença residual após quimioterapia neoadjuvante ou submetidos a ressecção inicial, o tecido será recuperado durante mastectomia ou mastectomia planejada
• Não é necessária doença mensurável em pacientes metastáticos, mas os pacientes devem ter tumor suficiente para produzir 1g na biópsia para permitir a produção de vacina TMV personalizada
• Os pacientes serão submetidos a testes de linha germinativa para avaliar uma mutação deletéria BRCA1/BRCA2. O conhecimento do status da linha germinativa não é necessário para se inscrever no estudo
• Capaz e disposto a concluir todo o estudo de acordo com o cronograma de estudo
• Os pacientes devem dar consentimento informado por escrito. Uma cópia do termo de consentimento informado assinado será mantida no prontuário do paciente

Critério de exclusão:

• O peso do tecido tumoral é inferior a 1 grama
• Condições comórbidas clinicamente significativas, como doença cardiovascular ou vascular periférica significativa (por exemplo, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio, angina instável) dentro de 6 meses após a entrada no estudo, arritmia cardíaca grave que requer medicação e infecção não controlada
• Nenhuma segunda malignidade, exceto câncer de mama anterior ou câncer de pele não melanomatoso, nos últimos 5 anos
• Terapia anticâncer sistêmica em andamento ou planejada ou radioterapia. O último ciclo de terapia citotóxica deve ser >= 21 dias antes do C1D1 da vacina. O último ciclo de terapia com inibidor de checkpoint será >= 28 dias antes do C1D1 da vacina. A última dose de radioterapia deve ser >= 14 dias antes da C1D1 da vacina
• Grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de pré-triagem ou triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Tem história conhecida de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis)
• História de transplante de órgão alogênico
• Metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado aos valores basais), não tenham evidência de cérebro novo ou aumentado. metástases e não estão usando esteróides para tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de corticosteróides intranasais e inalados ou corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg /dia de prednisona ou corticosteróide equivalente
• Doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia fisiológica de reposição com corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• História conhecida de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteroides ou qualquer evidência de pneumonite ativa
• Falha na recuperação da toxicidade grau 3 ou 4 do tratamento anterior
• Para a coorte combinada: eventos adversos relacionados ao sistema imunológico anteriores de grau 4 devido a ICI anterior. Pacientes que apresentaram toxicidade de grau 2 ou 3 com terapia ICI anterior podem se inscrever se a toxicidade for revertida para =<grau 1