Personlig tilpasset vaksineimmunterapi i kombinasjon med sjekkpunkthemmer for behandling av trippel negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) autorisasjon for utgivelse av personlig helseinformasjon
• Må være >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 innen 14 dager før vevssamtykke
• Absolutt nøytrofiltall > 1500/mcL (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon)
• Absolutt antall lymfocytter >= 600 celler/µl (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon)
• Blodplater > 100 000 mm (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon)
• Hemoglobin > 9,0 g/dL (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon) (MERK: Bruk av transfusjon eller annen intervensjon for å oppnå hemoglobin [Hgb] > 9,0 g/dl er akseptabelt)
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< 1 x ULN (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN med mindre levermetastaser er til stede, i så fall må de være =< 5 x ULN (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon)
• Bilirubin =< 1,5 X ULN (unntatt hos deltakere med dokumentert Gilberts sykdom, som må ha en total bilirubin =< 3,0 mg/dL) (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (oppnådd innen 14 dager før vaksineadministrasjon)
• TNBC som definert av østrogenreseptor (ER)/progesteronreseptor (PR) =< 10 % hvis Allred =< 3; Her2/neu negativ som definert av skårer på 0 eller 1+ ved immunhistokjemi (IHC) eller 2+ av IHC assosiert med et fluorescens in situ hybridisering (FISH)-forhold på < 2,0 eller < 6 Her2-kopier per celle

• Pasienter med metastatisk eller inoperabel lokalt avansert sykdom: Metastatisk eller inoperabel lokalt avansert sykdom er definert som enten histologisk bekreftet metastatisk brystkreft ved biopsi; eller lokalt avansert brystkreft som etter den behandlende legens mening ikke er mottakelig for kurativ kirurgisk reseksjon; eller, radiologisk eller klinisk bevis som tyder på og støtter metastatisk sykdom

  • Dokumentert metastatisk biopsi er ikke nødvendig forutsatt at pasienten har en tidligere diagnose av TNBC som ellers oppfyller kvalifikasjonskriteriene
  • Kvalifiserte pasienter må ha =< 3 linjer med kjemoterapi ved metastatisk/avansert sykdom. For pasienter som har fått tilbakefall innen 6 måneder etter systemisk terapi gitt innenfor kurativ hensikt, vil denne behandlingen telle som en linje for metastatisk terapi. Siste syklus av cytotoksisk behandling må være >= 21 dager før syklus (C)1 dag (D)1 med vaksinen. Siste syklus med sjekkpunkthemmerbehandling være >= 28 dager før C1D1 av vaksinen. Siste dose av strålebehandling må være >= 14 dager før C1D1 av vaksine
  • Tidligere sjekkpunkthemmer er tillatt. Pasienter som er kjent for å ha PD-L1-positiv med kombinert positiv skåre (CPS) >= 10, må ha hatt pembrolizumab-behandling før innrullering
  • Pasienter som er metastatiske eller inoperable, lokalt avanserte vil kun være kvalifisert for fase 1b-kombinasjonskohorten. De vil ikke være kvalifisert for fase 1a-doseeskaleringskohorten. Pasienter som tidligere har mottatt anti-CTLA-4-antistoff vil fortrinnsvis bli registrert i kohort B (kombinasjon av TMV-vaksine med pembrolizumab). Pasienter som har mottatt tidligere PD-L1- eller PD-1-antistoffbehandling vil fortrinnsvis bli registrert i kohort C (kombinasjon av TMV-vaksine med ipilimumab). Pasienter med metastatisk sykdom som ikke har mottatt tidligere immunkontrollpunkthemmerbehandling vil bli tildelt en behandlingsarm basert på tilgjengelige åpninger og behandlende leges skjønn

• Pasienter med tidlig stadium TNBC: Tidlig stadium TNBC er definert som klinisk eller patologisk stadium I-III TNBC

  • Etter reseksjon av sykdom i bryst og armhule er pasienter i tidlig stadium kvalifisert for enten fase 1a doseøkning av TMV-vaksine monoterapi kohort A eller fase 1b kombinasjonsarm av vaksinen med immunkontrollpunkthemmer (ICI)
  • Pasienter vil bli pålagt å ha fullført adjuvant strålebehandling (hvis indisert) >= 14 dager før oppstart av vaksine på utprøving
  • Pasienter som har gjenværende sykdom etter fullført neoadjuvant behandling som fortsetter med adjuvant kapecitabin, kan meldes inn >= 28 dager etter fullført sluttdose kapecitabin. Pasienter som velger å melde seg inn i fase 1a kohort A monoterapiarm kan meldes inn før initiering av capecitabin, men må ikke starte capecitabin før uke 12 blodprøvetaking (måling av immunbiomarkører) på studien
  • Pasienter som har en kimlinje BRCA 1/2-mutasjon som oppfyller Food and Drug Administration (FDA) indikasjon for bruk av adjuvans Olaparib kan registreres >= 28 dager etter fullført sluttdose av olaparib. Pasienter som velger å melde seg inn i fase 1a kohort A monoterapiarm kan meldes inn før oppstart av olaparib, men må ikke starte olaparib før uke 12 blodprøvetaking (måling av immunbiomarkører) på studien
  • Pasienter som gjennomgår kirurgi på forhånd: Pasienter kan starte injeksjon av vaksine >= 28 dager etter fullføring av siste syklus med adjuvant kjemoterapi

  • Pasienter som har brystkreft i tidlig stadium som har restsykdom etter fullført neoadjuvant kjemoterapi med KEYNOTE 522-regimet (pembrolizumab i en dose på 200 mg hver 3. uke pluss ukentlig paklitaksel og karboplatin i 4 sykluser etterfulgt av pembrolizumab-doksorublizumab-doksorubizum- eller cyklofosphamlizin-pembrolizumab. epirubicin-cyklofosfamid hver 3. uke i 4 sykluser):

    • Pasienter som melder seg inn på fase 1a kohort A vil starte injeksjon av vaksine >= 28 dager etter fullføring av siste syklus av standardbehandling adjuvans pembrolizumab
    • Pasienter som melder seg inn i fase 1b kohort B eller C vil starte injeksjon av vaksine >= 28 dager kirurgisk reseksjon. Pasienter som har fått pembrolizumab som en del av det preoperative KEYNOTE 522-regimet vil fortrinnsvis bli registrert i kohort B (kombinasjon av TMV-vaksine med pembrolizumab) og vil motta opptil 9 sykluser med adjuvant pembrolizumab hver 3. uke i henhold til standard behandling. Vaksine vil bli administrert hver 2. uke i 3 doser før de tre første ICI-syklusene

  • Pasienter som har tidlig brystkreft som har gjenværende sykdom etter fullført neoadjuvant kjemoterapi med enten dosetett doksorubicin-cyklofosfamid etterfulgt av paklitaksel eller docetaksel-cyklofosfamid:

    • Pasienter som melder seg inn i fase 1a kohort A vil starte injeksjon av vaksine >= 28 dager kirurgisk reseksjon
    • Pasienter som melder seg inn i fase 1b kohort B eller C vil starte injeksjon av vaksine >= 28 dager kirurgisk reseksjon. Pasienter vil bli tildelt enten pembrolizumab (Kohort B) hver 3. uke i 6 sykluser eller ipilimumab (Kohort C) hver 3. uke i 4 sykluser i kombinasjon med TMV-vaksine basert på tilgjengelige spor i hver arm og behandlende leges skjønn. Vaksine vil bli administrert hver 2. uke i 3 doser; TMV-vaksinen vil bli administrert før ICI-syklusen hvis ICI er forfallen.

• Vekt av svulstvev for produksjon av vaksine må være minst 1 gram. Hos metastatiske pasienter vil fortrinnsvis invasiv svulst i bryst- eller lymfeknutevev bli hentet ut ved eksisjonsbiopsi for å sikre tilstrekkelig utbytte. Hos metastaserende pasienter som gjennomgår initiering av førstelinje standardbehandling systemisk behandling utenfor studien (dvs. pembrolizumab og kjemoterapi hos en PD-L1-positiv pasient), vil ideelt sett oppsamling av tumorvev skje før behandlingsstart av standardbehandlingsterapi for å maksimere cellulariteten. Metastatiske pasienter som har gjennomgått mastektomi under kurativ behandling initialt eller som ikke har noen invasiv sykdom i brystet, brystveggen eller tilgjengelige regionale lymfeknuter, vil bli evaluert for bildeveilede kjernebiopsier av levermetastaser eller videoassistert thoraskopisk kilereseksjon av lungemetastase

  • Hos pasienter med tidlig stadium av TNBC som gjennomgår kirurgi på forhånd, vil tumorvevet bli hentet ut under lumpektomi/mastektomi. I tidlig stadium pasienter som er identifisert som høy risiko for å ha gjenværende sykdom etter neoadjuvant kjemoterapi eller som gjennomgår forhåndsreseksjon, vil vev bli hentet under planlagt lumpektomi eller mastektomi
• Målbar sykdom er ikke nødvendig hos metastatiske pasienter, men pasienter må ha tilstrekkelig tumor til å gi 1g på biopsi for å muliggjøre produksjon av personlig TMV-vaksineprodukt
• Pasienter vil gjennomgå kimlinjetesting for å vurdere for en BRCA1/BRCA2 skadelig mutasjon. Kunnskap om kimlinjestatus er ikke nødvendig for å melde deg på studiet
• Evner og ønsker å gjennomføre hele studiet i henhold til studieplanen
• Pasienter må gi skriftlig informert samtykke. En kopi av det signerte skjemaet for informert samtykke vil bli oppbevart i pasientskjemaet

Ekskluderingskriterier:

• Vekten av svulstvevet er mindre 1 gram
• Klinisk signifikante komorbide tilstander som kardiovaskulær sykdom eller betydelig perifer vaskulær (f.eks. ukontrollert hypertensjon, hjerteinfarkt, ustabil angina) innen 6 måneder etter studiestart, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering og ukontrollert infeksjon
• Ingen andre malignitet bortsett fra tidligere brystkreft eller unntatt ikke-melanomatøs hudkreft i løpet av de siste 5 årene
• Pågående eller planlagt systemisk anti-kreftbehandling eller strålebehandling. Siste syklus av cytotoksisk behandling må være >= 21 dager før C1D1 av vaksinen. Siste syklus med sjekkpunkthemmerbehandling være >= 28 dager før C1D1 av vaksinen. Siste dose av strålebehandling må være >= 14 dager før C1D1 av vaksine
• Gravid eller ammende, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider for behandling av hjernemetastaser i minst 7 dager før studiebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Diagnostisering av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg /dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Kjent historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde steroider eller bevis på aktiv pneumonitt
• Unnlatelse av å komme seg etter grad 3 eller 4 toksisitet fra tidligere behandling
• For kombinasjonskohorten: tidligere grad 4 immunrelaterte bivirkninger på grunn av tidligere ICI. Pasienter som opplevde grad 2 eller 3 toksisitet med tidligere ICI-behandling, kan registreres hvis toksisiteten går tilbake til =< grad 1