Personalizovaná vakcínová imunoterapie v kombinaci s inhibitorem Checkpoint pro léčbu trojnásobně negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a autorizace zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA) k vydání osobních zdravotních informací
• Musí být věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 během 14 dnů před souhlasem tkáně
• Absolutní počet neutrofilů > 1500/mcL (získáno během 14 dnů před podáním vakcíny)
• Absolutní počet lymfocytů >= 600 buněk/µl (získáno během 14 dnů před podáním vakcíny)
• Krevní destičky > 100 000 mm (získané do 14 dnů před aplikací vakcíny)
• Hemoglobin > 9,0 g/dl (získáno během 14 dnů před podáním vakcíny) (POZNÁMKA: Použití transfuze nebo jiného zásahu k dosažení hemoglobinu [Hgb] > 9,0 g/dl je přijatelné)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (získáno do 14 dnů před podáním vakcíny)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin = < 1 x ULN (získáno do 14 dnů před podáním vakcíny)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN (získané do 14 dnů před podáním vakcíny)
• Bilirubin = < 1,5 X ULN (s výjimkou účastníků s prokázanou Gilbertovou chorobou, kteří musí mít celkový bilirubin = < 3,0 mg/dl) (získáno do 14 dnů před podáním vakcíny)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (získáno do 14 dnů před aplikace vakcíny)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (získáno během 14 dnů před podáním vakcíny)
• TNBC, jak je definováno estrogenovým receptorem (ER)/progesteronovým receptorem (PR) = < 10 %, pokud Allred = < 3; Her2/neu negativní, jak je definováno skóre 0 nebo 1+ pomocí imunohistochemie (IHC) nebo 2+ pomocí IHC spojené s poměrem fluorescenční in situ hybridizace (FISH) < 2,0 nebo < 6 kopií Her2 na buňku

• Pacienti s metastatickým nebo inoperabilním lokálně pokročilým onemocněním: Metastatické nebo inoperabilní lokálně pokročilé onemocnění je definováno buď jako histologicky potvrzený metastatický karcinom prsu biopsií; nebo lokálně pokročilý karcinom prsu, který podle názoru ošetřujícího lékaře není vhodný k chirurgické resekci s kurativním záměrem; nebo radiologické nebo klinické důkazy naznačující a podporující metastatické onemocnění

  • Dokumentovaná metastatická biopsie se nevyžaduje za předpokladu, že má pacient předchozí diagnózu TNBC, která jinak splňuje kritéria způsobilosti.
  • Způsobilí pacienti musí mít =< 3 řady chemoterapie v nastavení metastatického/pokročilého onemocnění. U pacientů, u kterých došlo k relapsu během 6 měsíců po systémové terapii podávané v rámci kurativního záměru, se tato terapie bude počítat jako linie metastatické terapie. Poslední cyklus cytotoxické terapie musí být >= 21 dní před cyklem (C)1 den (D)1 vakcíny. Poslední cyklus léčby inhibitorem kontrolního bodu musí být >= 28 dní před C1D1 vakcínou. Poslední dávka radioterapie musí být >= 14 dní před C1D1 vakcíny
  • Je povoleno blokování předchozího kontrolního bodu. Pacienti, o kterých je známo, že mají PD-L1 pozitivní s kombinovaným pozitivním skóre (CPS) >= 10, budou muset před zařazením podstoupit léčbu pembrolizumabem
  • Pacienti, kteří jsou metastázující nebo inoperabilní, lokálně pokročilí, budou způsobilí pouze pro kombinovanou kohortu fáze 1b. Nebudou způsobilí pro kohortu s eskalací dávky ve fázi 1a. Pacienti, kteří dříve dostali protilátku anti-CTLA-4, budou přednostně zařazeni do kohorty B (kombinace vakcíny TMV s pembrolizumabem). Pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu protilátkami PD-L1 nebo PD-1, budou přednostně zařazeni do kohorty C (kombinace vakcíny TMV s ipilimumabem). Pacienti s metastatickým onemocněním, kteří předtím nedostali žádnou léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu, budou zařazeni do léčebné větve na základě dostupných slotů a uvážení ošetřujícího lékaře

• Pacienti s časným stadiem TNBC: Časné stadium TNBC je definováno jako klinické nebo patologické stadium I-III TNBC

  • Po resekci onemocnění v prsu a axile jsou pacienti v časném stádiu způsobilí buď pro fázi 1a zvýšení dávky monoterapie TMV vakcínou, kohorta A, nebo pro kombinovanou větev fáze 1b vakcíny s inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI).
  • Pacienti budou muset podstoupit adjuvantní radioterapii (pokud je indikována) >= 14 dní před zahájením vakcíny ve studii
  • Pacienti, kteří mají reziduální onemocnění po dokončení neoadjuvantní léčby, která pokračuje adjuvantním kapecitabinem, se mohou zařadit >= 28 dní po dokončení poslední dávky kapecitabinu. Pacienti, kteří se rozhodnou zapsat se do fáze 1a kohorty A s monoterapií, se mohou zapsat před zahájením léčby kapecitabinem, ale nesmí zahájit léčbu kapecitabinem před odběrem krve v týdnu 12 (měřením imunitních biomarkerů) ve studii
  • Pacienti, kteří mají zárodečnou BRCA 1/2 mutaci splňující indikaci Food and Drug Administration (FDA) pro použití adjuvans Olaparib, se mohou zapsat >= 28 dní po dokončení poslední dávky olaparibu. Pacienti, kteří se rozhodnou zapsat se do fáze 1a kohorty A s monoterapií, se mohou zapsat před zahájením léčby olaparibem, ale nesmí zahájit léčbu olaparibem před odběrem krve v týdnu 12 (měřením imunitních biomarkerů) ve studii
  • Pacienti, kteří podstoupí operaci předem: Pacienti mohou zahájit injekci vakcíny >= 28 dní po dokončení posledního cyklu adjuvantní chemoterapie

  • Pacientky, které mají rakovinu prsu v časném stadiu, které mají reziduální onemocnění po dokončení neoadjuvantní chemoterapie s režimem KEYNOTE 522 (pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny plus týdenní paklitaxel a karboplatina ve 4 cyklech následovaných pembrolizumab-doxorubicin-cyklofosfamidem nebo pembrolizumabem epirubicin-cyklofosfamid každé 3 týdny po 4 cykly):

    • Pacient zařazený do fáze 1a kohorty A zahájí injekci vakcíny >= 28 dní po dokončení posledního cyklu standardní péče adjuvans pembrolizumab
    • Pacient zařazený do fáze 1b kohorty B nebo C zahájí injekci vakcíny >= 28 dní chirurgickou resekci. Pacienti, kteří dostali pembrolizumab jako součást předoperačního režimu KEYNOTE 522, budou přednostně zařazeni do kohorty B (kombinace TMV vakcíny s pembrolizumabem) a budou dostávat až 9 cyklů adjuvantní léčby pembrolizumabem každé 3 týdny podle standardní péče. Vakcína bude podávána každé 2 týdny ve 3 dávkách před prvními třemi cykly ICI

  • Pacientky, které mají rakovinu prsu v časném stadiu a mají reziduální onemocnění po dokončení neoadjuvantní chemoterapie buď doxorubicin-cyklofosfamidem s vysokou dávkou a následně paklitaxelem nebo docetaxel-cyklofosfamidem:

    • Pacient zařazený do fáze 1a kohorty A zahájí injekci vakcíny >= 28 dní chirurgická resekce
    • Pacient zařazený do fáze 1b kohorty B nebo C zahájí injekci vakcíny >= 28 dní chirurgickou resekci. Pacienti budou přiřazeni k podávání buď pembrolizumabu (Kohorta B) každé 3 týdny v 6 cyklech nebo ipilimumabu (Kohorta C) každé 3 týdny ve 4 cyklech v kombinaci s TMV vakcínou na základě dostupných slotů v každé paži a podle uvážení ošetřujícího lékaře. Vakcína bude podávána každé 2 týdny ve 3 dávkách; vakcína proti TMV bude podána před cyklem ICI, pokud dojde k ICI.

• Hmotnost nádorové tkáně pro výrobu vakcíny musí být alespoň 1 gram. U metastatických pacientů se přednostně získá invazivní nádor v tkáni prsu nebo lymfatických uzlin pomocí excizní biopsie, aby se zajistila dostatečná výtěžnost. U metastatických pacientů, kteří podstoupili zahájení první linie standardní systémové léčby mimo studii (tj. pembrolizumab a chemoterapie u PD-L1 pozitivního pacienta), pak v ideálním případě proběhne odběr nádorové tkáně před zahájením léčby standardní léčebnou terapií, aby se maximalizovala celularita. Metastatičtí pacienti, kteří podstoupili mastektomii během kurativní léčby původně nebo nemají žádné invazivní onemocnění prsu, hrudní stěny nebo přístupných regionálních lymfatických uzlin, budou vyšetřeni na obrazem řízené jádrové biopsie jaterních metastáz nebo videoasistovanou torakoskopickou klínovou resekci plicních metastáz

  • U pacientů s časným stádiem TNBC, kteří podstupují předem chirurgický zákrok, bude nádorová tkáň odebrána během lumpektomie/mastektomie. U pacientů v časném stadiu, u kterých je po neoadjuvantní chemoterapii identifikováno vysoké riziko reziduálního onemocnění nebo kteří podstoupí resekci předem, bude tkáň odebrána během plánované lumpektomie nebo mastektomie
• U metastatických pacientů není vyžadováno měřitelné onemocnění, ale pacienti musí mít dostatečný nádor, aby biopsie poskytla 1 g, aby bylo možné vyrobit personalizovaný produkt vakcíny TMV
• Pacienti podstoupí test zárodečné linie, aby se vyhodnotila škodlivá mutace BRCA1/BRCA2. Znalost stavu zárodečné linie není vyžadována pro zápis do studie
• Schopný a ochotný absolvovat celé studium dle studijního plánu
• Pacienti musí dát písemný informovaný souhlas. Kopie podepsaného formuláře informovaného souhlasu bude uchována v pacientově diagramu

Kritéria vyloučení:

• Hmotnost nádorové tkáně je menší než 1 gram
• Klinicky významné komorbidní stavy, jako je kardiovaskulární onemocnění nebo významné periferní vaskulární onemocnění (např. nekontrolovaná hypertenze, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris) během 6 měsíců od vstupu do studie, závažná srdeční arytmie vyžadující léky a nekontrolovaná infekce
• Žádná druhá malignita kromě předchozí rakoviny prsu nebo kromě nemelanomatózní rakoviny kůže během posledních 5 let
• Probíhající nebo plánovaná systémová protinádorová terapie nebo radiační terapie. Poslední cyklus cytotoxické terapie musí být >= 21 dní před C1D1 vakcínou. Poslední cyklus léčby inhibitorem kontrolního bodu musí být >= 28 dní před C1D1 vakcínou. Poslední dávka radioterapie musí být >= 14 dní před C1D1 vakcíny
• Těhotné nebo kojící nebo očekávané početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (Bacillus Tuberculosis)
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a nepoužívají steroidy k léčbě mozkových metastáz po dobu alespoň 7 dnů před studijní léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg /den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Známá anamnéza neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo jakýkoli důkaz aktivní pneumonitidy
• Neschopnost zotavit se z toxicity stupně 3 nebo 4 z předchozí léčby
• Pro kombinovanou kohortu: předchozí imunitně podmíněné nežádoucí příhody 4. stupně v důsledku předchozí ICI. Pacienti, kteří zaznamenali toxicitu stupně 2 nebo 3 při předchozí léčbě ICI, mohou být zařazeni, pokud se toxicita vrátí na =< stupeň 1