Gepersonaliseerde vaccin-immunotherapie in combinatie met Checkpoint-remmer voor de behandeling van drievoudige negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie van de Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie
• Moet een leeftijd >= 18 jaar zijn
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 binnen 14 dagen voorafgaand aan toestemming voor weefsel
• Absoluut aantal neutrofielen > 1500/mcL (verkregen binnen 14 dagen vóór toediening van het vaccin)
• Absoluut aantal lymfocyten >= 600 cellen/μl (verkregen binnen 14 dagen vóór toediening van het vaccin)
• Bloedplaatjes > 100.000 mm (verkregen binnen 14 dagen vóór toediening van het vaccin)
• Hemoglobine > 9,0 g/dl (verkregen binnen 14 dagen vóór toediening van het vaccin) (LET OP: het gebruik van een transfusie of andere interventie om een ​​hemoglobine [Hgb] > 9,0 g/dl te bereiken is acceptabel)
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring >= 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (verkregen binnen 14 dagen vóór toediening van het vaccin)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< 1 x ULN (verkregen binnen 14 dagen vóór toediening van het vaccin)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze =< 5 x ULN moeten zijn (verkregen binnen 14 dagen vóór toediening van het vaccin)
• Bilirubine =< 1,5 x ULN (behalve bij deelnemers met gedocumenteerde ziekte van Gilbert, die een totaal bilirubine =< 3,0 mg/dl moeten hebben) (verkregen binnen 14 dagen vóór toediening van het vaccin)
• International normalised ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt een antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of de partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutische bereik ligt van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling). vaccintoediening)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het vaccin)
• TNBC zoals gedefinieerd door oestrogeenreceptor (ER)/progesteronreceptor (PR) =< 10% als Allred =< 3; Her2/neu-negatief zoals gedefinieerd door scores van 0 of 1+ volgens immunohistochemie (IHC) of 2+ volgens IHC geassocieerd met een fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)-ratio van < 2,0 of < 6 Her2-kopieën per cel

• Patiënten met gemetastaseerde of inoperabele lokaal gevorderde ziekte: Metastatische of inoperabele lokaal gevorderde ziekte wordt gedefinieerd als histologisch bevestigde gemetastaseerde borstkanker door biopsie; of lokaal gevorderde borstkanker die, naar de mening van de behandelend arts, niet vatbaar is voor curatieve chirurgische resectie; of radiologisch of klinisch bewijs dat gemetastaseerde ziekte suggereert en ondersteunt

  • Gedocumenteerde metastatische biopsie is niet vereist, op voorwaarde dat de patiënt een eerdere diagnose van TNBC heeft die verder voldoet aan de geschiktheidscriteria
  • Patiënten die in aanmerking komen, moeten =< 3 lijnen chemotherapie ondergaan in de setting van gemetastaseerde/gevorderde ziekte. Voor patiënten bij wie een recidief is opgetreden binnen 6 maanden na systemische therapie die met curatieve intentie werd gegeven, zal die therapie gelden als een lijn van gemetastaseerde therapie. De laatste cyclus van cytotoxische therapie moet >= 21 dagen vóór cyclus (C)1 dag (D)1 van het vaccin zijn. De laatste cyclus van therapie met checkpointremmers moet >= 28 dagen vóór het C1D1-vaccin zijn. De laatste dosis radiotherapie moet >= 14 dagen vóór het C1D1-vaccin zijn
  • Voorafgaande controlepuntremmer is toegestaan. Van patiënten waarvan bekend is dat ze PD-L1-positief zijn met een gecombineerde positieve score (CPS) >= 10, wordt vereist dat ze vóór inschrijving pembrolizumab hebben ondergaan.
  • Patiënten die gemetastaseerd of inoperabel zijn en lokaal gevorderd zijn, komen alleen in aanmerking voor het Fase 1b-combinatiecohort. Zij komen niet in aanmerking voor het Fase 1a dosisescalatiecohort. Patiënten die eerder anti-CTLA-4-antilichamen hebben gekregen, worden bij voorkeur opgenomen in cohort B (combinatie van TMV-vaccin met pembrolizumab). Patiënten die eerder PD-L1- of PD-1-antilichaamtherapie hebben gekregen, worden bij voorkeur opgenomen in cohort C (combinatie van TMV-vaccin met ipilimumab). Patiënten met gemetastaseerde ziekte die geen eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer hebben gekregen, worden toegewezen aan een behandelarm op basis van de beschikbare tijdslimieten en het oordeel van de behandelende arts.

• Patiënten met TNBC in een vroeg stadium: TNBC in een vroeg stadium wordt gedefinieerd als klinische of pathologische fase I-III TNBC

  • Na resectie van de ziekte in de borst en oksel komen patiënten in een vroeg stadium in aanmerking voor ofwel de Fase 1a dosisescalatie van TMV-vaccin monotherapie Cohort A of de Fase 1b combinatie-arm van het vaccin met immuuncheckpointremmer (ICI).
  • Patiënten moeten adjuvante radiotherapie (indien geïndiceerd) >= 14 dagen vóór aanvang van het proefvaccin hebben voltooid
  • Patiënten met een resterende ziekte na voltooiing van de neoadjuvante therapie die wordt voortgezet met adjuvante capecitabine kunnen >= 28 dagen na voltooiing van de laatste dosis capecitabine inschrijven. Patiënten die ervoor kiezen zich in te schrijven voor het fase 1a-cohort Een monotherapie-arm kan zich inschrijven vóór de start van capecitabine, maar mag capecitabine niet starten vóór de bloedafname in week 12 (meting van immuunbiomarkers) in het onderzoek
  • Patiënten met een BRCA 1/2-kiemlijnmutatie die voldoen aan de indicatie van de Food and Drug Administration (FDA) voor het gebruik van adjuvans Olaparib, kunnen >= 28 dagen na voltooiing van de laatste dosis olaparib inschrijven. Patiënten die ervoor kiezen om zich in te schrijven voor het fase 1a-cohort Een monotherapie-arm kan zich inschrijven vóór de start van olaparib, maar mag niet starten met olaparib vóór de bloedafname in week 12 (meting van immuunbiomarkers) in het onderzoek
  • Patiënten die een operatie ondergaan: Patiënten kunnen beginnen met de injectie van het vaccin >= 28 dagen na voltooiing van de laatste cyclus van adjuvante chemotherapie

  • Patiënten met borstkanker in een vroeg stadium en een resterende ziekte na voltooiing van neoadjuvante chemotherapie met het KEYNOTE 522-regime (pembrolizumab in een dosis van 200 mg elke 3 weken plus wekelijkse paclitaxel en carboplatine gedurende 4 cycli gevolgd door pembrolizumab-doxorubicine-cyclofosfamide of pembrolizumab- epirubicine-cyclofosfamide elke 3 weken gedurende 4 cycli):

    • Patiënt die zich inschrijft voor fase 1a-cohort A zal beginnen met de injectie van het vaccin >= 28 dagen na voltooiing van de laatste cyclus van de standaardbehandeling met adjuvans pembrolizumab
    • Patiënt die zich inschrijft voor Fase 1b Cohort B of C zal beginnen met de injectie van vaccin >= 28 dagen chirurgische resectie. Patiënten die pembrolizumab hebben gekregen als onderdeel van het preoperatieve KEYNOTE 522-regime, worden bij voorkeur opgenomen in cohort B (combinatie van TMV-vaccin met pembrolizumab) en zullen elke 3 weken maximaal 9 cycli adjuvante pembrolizumab krijgen, volgens de zorgstandaard. Het vaccin zal elke 2 weken worden toegediend in 3 doses voorafgaand aan de eerste drie ICI-cycli

  • Patiënten met borstkanker in een vroeg stadium die een resterende ziekte hebben na het voltooien van neoadjuvante chemotherapie met dosisdichte doxorubicine-cyclofosfamide gevolgd door paclitaxel of docetaxel-cyclofosfamide:

    • Een patiënt die zich inschrijft voor fase 1a-cohort A zal de injectie van het vaccin starten >= 28 dagen chirurgische resectie
    • Patiënt die zich inschrijft voor Fase 1b Cohort B of C zal beginnen met de injectie van vaccin >= 28 dagen chirurgische resectie. Patiënten zullen worden toegewezen om elke 3 weken pembrolizumab (Cohort B) te krijgen gedurende 6 cycli, of ipilimumab (Cohort C) elke 3 weken gedurende 4 cycli in combinatie met TMV-vaccin, op basis van beschikbare slots in elke arm en naar goeddunken van de behandelende arts. Het vaccin wordt elke 2 weken toegediend voor 3 doses; het TMV-vaccin zal voorafgaand aan de ICI-cyclus worden toegediend als ICI nodig is.

• Het gewicht van het tumorweefsel voor de productie van het vaccin moet minimaal 1 gram zijn. Bij gemetastaseerde patiënten zal bij voorkeur invasieve tumor in borst- of lymfeklierweefsel worden opgespoord door middel van excisiebiopsie om voldoende opbrengst te garanderen. Bij gemetastaseerde patiënten die een eerstelijns systemische standaardbehandeling buiten de studie starten (d.w.z. pembrolizumab en chemotherapie bij een PD-L1-positieve patiënt), dan zal idealiter verzameling van tumorweefsel plaatsvinden vóór aanvang van de behandeling met standaardzorgtherapie om de cellulairheid te maximaliseren. Gemetastaseerde patiënten die aanvankelijk tijdens de curatieve behandeling een borstamputatie hebben ondergaan of die geen invasieve ziekte in de borst, borstwand of toegankelijke regionale lymfeklieren hebben, zullen worden geëvalueerd voor beeldgeleide kernbiopten van levermetastasen of video-geassisteerde thorascopische wigresectie van longmetastasen

  • Bij patiënten met TNBC in een vroeg stadium die vooraf een operatie ondergaan, zal het tumorweefsel worden verwijderd tijdens lumpectomie/mastectomie. Bij patiënten in een vroeg stadium bij wie een hoog risico bestaat op restziekte na neoadjuvante chemotherapie of die vooraf een resectie ondergaan, wordt weefsel afgenomen tijdens een geplande lumpectomie of borstamputatie.
• Meetbare ziekte is niet vereist bij gemetastaseerde patiënten, maar patiënten moeten voldoende tumor hebben om 1 g biopsie op te leveren om de productie van een gepersonaliseerd TMV-vaccinproduct mogelijk te maken
• Patiënten zullen kiembaantesten ondergaan om te beoordelen of er sprake is van een schadelijke BRCA1/BRCA2-mutatie. Kennis van de kiemlijnstatus is niet vereist om deel te nemen aan het onderzoek
• In staat en bereid om de gehele studie volgens het studierooster af te ronden
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven. Een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier wordt bewaard in het dossier van de patiënt

Uitsluitingscriteria:

• Het gewicht van het tumorweefsel is minder dan 1 gram
• Klinisch significante comorbide aandoeningen zoals hart- en vaatziekten of significante perifere vasculaire aandoeningen (bijv. ongecontroleerde hypertensie, myocardinfarct, instabiele angina) binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, en ongecontroleerde infectie
• Geen tweede maligniteit behalve eerdere borstkanker of behalve niet-melanomateuze huidkanker in de afgelopen 5 jaar
• Lopende of geplande systemische antikankertherapie of bestralingstherapie. De laatste cyclus van cytotoxische therapie moet >= 21 dagen vóór C1D1-vaccinatie plaatsvinden. De laatste cyclus van therapie met checkpointremmers moet >= 28 dagen vóór het C1D1-vaccin zijn. De laatste dosis radiotherapie moet >= 14 dagen vóór het C1D1-vaccin zijn
• Zwanger of borstvoeding gevend, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het pre-screening- of screeningbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen vóór de onderzoeksbehandeling geen steroïden gebruikt voor de behandeling van hersenmetastasen. Deze uitzondering omvat niet carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Diagnose van immunodeficiëntie of als u systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg /dag prednison, of een gelijkwaardig corticosteroïd
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd
• Bekende voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of enig bewijs van actieve pneumonitis
• Het niet herstellen van graad 3 of 4 toxiciteit van eerdere behandeling
• Voor het combinatiecohort: eerdere graad 4 immuungerelateerde bijwerkingen als gevolg van eerdere ICI. Patiënten die bij eerdere ICI-therapie graad 2- of 3-toxiciteit hebben ervaren, mogen zich inschrijven als de toxiciteit terugkeert naar =< graad 1