Персонализированная вакцинная иммунотерапия в сочетании с ингибитором контрольных точек для лечения тройного негативного рака молочной железы

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) на раскрытие личной медицинской информации.
• Возраст должен быть >= 18 лет
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 в течение 14 дней до получения согласия на ткань.
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл (получено в течение 14 дней до введения вакцины)
• Абсолютное количество лимфоцитов >= 600 клеток/мкл (получено в течение 14 дней до введения вакцины)
• Тромбоциты > 100 000 мм (получены в течение 14 дней до введения вакцины)
• Гемоглобин > 9,0 г/дл (полученный в течение 14 дней до введения вакцины) (ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается использование переливания крови или другого вмешательства для достижения уровня гемоглобина [Hgb] > 9,0 г/дл)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина > = 60 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x институционального ВГН (полученный в течение 14 дней до введения вакцины)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < 1 x ВГН (полученный в течение 14 дней до введения вакцины)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН, за исключением случаев наличия метастазов в печени, в этом случае они должны быть = < 5 x ВГН (полученные в течение 14 дней до введения вакцины)
• Билирубин = < 1,5 X ВГН (за исключением участников с подтвержденной болезнью Жильбера, у которых общий билирубин должен быть = < 3,0 мг/дл) (полученный в течение 14 дней до введения вакцины)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (полученных в течение 14 дней до введение вакцины)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (полученного в течение 14 дней до введения вакцины)
• TNBC по определению рецептора эстрогена (ER)/рецептора прогестерона (PR) =< 10%, если Allred =< 3; Her2/neu отрицательный, что определяется по баллам 0 или 1+ по иммуногистохимии (ИГХ) или 2+ по ИГХ, связанным с коэффициентом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) < 2,0 или < 6 копий Her2 на клетку

• Пациенты с метастатическим или неоперабельным местно-распространенным заболеванием. Метастатическое или неоперабельное местно-распространенное заболевание определяется как гистологически подтвержденный метастатический рак молочной железы с помощью биопсии; или местно-распространенный рак молочной железы, который, по мнению лечащего врача, не поддается хирургической резекции с лечебной целью; или радиологические или клинические данные, указывающие и поддерживающие метастатическое заболевание

  • Документированная метастатическая биопсия не требуется, если у пациента ранее был диагностирован ТНРМЖ, который в остальном соответствует критериям отбора.
  • Подходящие пациенты должны иметь =< 3 линии химиотерапии при метастатическом/распространенном заболевании. Для пациентов, у которых в течение 6 месяцев после системной терапии, проводимой с целью лечения, возник рецидив, такая терапия будет считаться линией метастатической терапии. Последний цикл цитотоксической терапии должен быть >= 21 дня до цикла (C)1 дня (D)1 вакцины. Последний цикл терапии ингибиторами контрольных точек должен быть >= 28 дней до C1D1 вакцины. Последняя доза лучевой терапии должна быть получена >= за 14 дней до C1D1 вакцины.
  • Разрешен ингибитор предшествующей контрольной точки. Пациенты, о которых известно, что у них положительный результат по PD-L1 с комбинированным положительным баллом (CPS) >= 10, должны будут пройти терапию пембролизумабом до включения в список.
  • Пациенты с метастатическими или неоперабельными, местнораспространенными заболеваниями будут иметь право только на когорту комбинации фазы 1b. Они не будут иметь право на участие в когорте повышения дозы фазы 1а. Пациенты, ранее получившие антитела против CTLA-4, будут преимущественно включены в когорту B (комбинация вакцины против ВТМ с пембролизумабом). Пациентов, которые ранее получали терапию антителами PD-L1 или PD-1, предпочтительно будут включать в когорту C (комбинация вакцины против ВТМ с ипилимумабом). Пациенты с метастатическим заболеванием, которые ранее не получали терапию ингибиторами иммунных контрольных точек, будут распределены в группу лечения на основе имеющихся мест и по усмотрению лечащего врача.

• Пациенты с ранней стадией ТНРМЖ: Ранняя стадия ТНРМЖ определяется как клиническая или патологическая стадия I-III ТНРМЖ.

  • После резекции опухоли в молочной железе и подмышечной впадине пациенты на ранней стадии имеют право на повышение дозы фазы 1a монотерапии вакциной против ВТМ, когорта А, или на комбинированную группу фазы 1b вакцины с ингибитором иммунных контрольных точек (ICI).
  • Пациенты должны будут пройти адъювантную лучевую терапию (при наличии показаний) >= 14 дней до начала испытаний вакцины.
  • Пациенты, у которых имеется остаточная болезнь после завершения неоадъювантной терапии, продолжающей адъювантную терапию капецитабином, могут быть включены в программу через >= 28 дней после завершения приема последней дозы капецитабина. Пациенты, решившие зарегистрироваться в когорте фазы 1а. Группа монотерапии может быть зачислена до начала приема капецитабина, однако не должна начинать прием капецитабина до забора крови на 12 неделе (измерение иммунных биомаркеров) в исследовании.
  • Пациенты с мутацией BRCA 1/2 зародышевой линии, которые соответствуют показаниям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) к использованию адъюванта олапариба, могут зарегистрироваться через >= 28 дней после завершения приема последней дозы олапариба. Пациенты, решившие зарегистрироваться в когорте фазы 1а. Группа монотерапии может быть зачислена до начала приема олапариба, однако не должна начинать прием олапариба до забора крови на 12 неделе (измерение иммунных биомаркеров) в исследовании.
  • Пациенты, перенесшие предварительную операцию: Пациенты могут начать инъекцию вакцины через >= 28 дней после завершения последнего цикла адъювантной химиотерапии.

  • Пациенты с ранним раком молочной железы, у которых имеется остаточная болезнь после завершения неоадъювантной химиотерапии по схеме KEYNOTE 522 (пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели плюс еженедельный паклитаксел и карбоплатин в течение 4 циклов с последующим назначением пембролизумаба-доксорубицина-циклофосфамида или пембролизумаба). эпирубицин-циклофосфамид каждые 3 недели в течение 4 циклов):

    • Пациент, зачисленный в когорту А фазы 1а, начнет инъекцию вакцины >= 28 дней после завершения последнего цикла стандартного адъювантного лечения пембролизумаба.
    • Пациент, зачисленный в когорту B или C фазы 1b, начнет инъекцию вакцины >= 28-дневную хирургическую резекцию. Пациенты, получившие пембролизумаб в рамках предоперационной схемы KEYNOTE 522, будут преимущественно включены в когорту B (комбинация вакцины против ВТМ с пембролизумабом) и будут получать до 9 циклов адъювантного пембролизумаба каждые 3 недели в соответствии со стандартом лечения. Вакцина будет вводиться каждые 2 недели по 3 дозы перед первыми тремя циклами ICI.

  • Пациенты с ранней стадией рака молочной железы, у которых имеется остаточная болезнь после завершения неоадъювантной химиотерапии либо плотной дозой доксорубицина-циклофосфамида с последующим назначением паклитаксела, либо доцетаксела-циклофосфамида:

    • Пациент, зачисленный в когорту А фазы 1а, начнет инъекцию вакцины >= 28-дневная хирургическая резекция
    • Пациент, зачисленный в когорту B или C фазы 1b, начнет инъекцию вакцины >= 28-дневную хирургическую резекцию. Пациентам будет назначено получение либо пембролизумаба (группа B) каждые 3 недели в течение 6 циклов, либо ипилимумаба (группа C) каждые 3 недели в течение 4 циклов в сочетании с вакциной против ВТМ в зависимости от наличия мест в каждой группе и по усмотрению лечащего врача. Вакцину будут вводить каждые 2 недели по 3 дозы; Вакцина против ВТМ будет введена до цикла ICI, если наступит срок ICI.

• Масса опухолевой ткани для изготовления вакцины должна быть не менее 1 грамма. У пациентов с метастазами предпочтительно инвазивную опухоль в ткани молочной железы или лимфатического узла извлекают с помощью эксцизионной биопсии, чтобы обеспечить достаточный выход. У пациентов с метастазами, которым начинают стандартную системную терапию первой линии, выключают исследование (т.е. пембролизумаб и химиотерапия у пациента с положительным статусом PD-L1), тогда в идеале сбор опухолевой ткани будет происходить до начала лечения стандартной терапией, чтобы максимизировать клеточность. Пациенты с метастазами, которые первоначально перенесли мастэктомию во время радикального лечения или не имеют инвазивного заболевания в молочной железе, грудной стенке или доступных регионарных лимфатических узлах, будут обследованы на предмет кор-биопсии метастазов в печени под визуальным контролем или видео-торакоскопической клиновидной резекции метастазов в легких.

  • У пациентов с ранней стадией ТНРМЖ, подвергающихся предварительному хирургическому вмешательству, опухолевая ткань будет удалена во время лампэктомии/мастэктомии. У пациентов на ранней стадии, у которых выявлен высокий риск остаточного заболевания после неоадъювантной химиотерапии или первичной резекции, ткань будет взята во время плановой лампэктомии или мастэктомии.
• Измеримое заболевание не требуется у пациентов с метастазами, но у пациентов должно быть достаточно опухоли, чтобы получить 1 г при биопсии, чтобы обеспечить производство персонализированной вакцины против ВТМ.
• Пациенты пройдут тестирование зародышевой линии для выявления вредной мутации BRCA1/BRCA2. Знание статуса зародышевой линии не требуется для участия в исследовании.
• Способен и готов пройти все обучение в соответствии с графиком обучения.
• Пациенты должны дать письменное информированное согласие. Копия подписанной формы информированного согласия будет храниться в карте пациента.

Критерий исключения:

• Масса опухолевой ткани менее 1 грамма.
• Клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания или значительные периферические сосуды (например, неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) в течение 6 месяцев после включения в исследование, серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, и неконтролируемая инфекция.
• Отсутствие вторичных злокачественных опухолей, за исключением предшествующего рака молочной железы или немеланоматозного рака кожи в течение последних 5 лет.
• Текущая или запланированная системная противораковая терапия или лучевая терапия. Последний цикл цитотоксической терапии должен быть >= 21 дня до C1D1 вакцины. Последний цикл терапии ингибиторами контрольных точек должен быть >= 28 дней до C1D1 вакцины. Последняя доза лучевой терапии должна быть получена >= за 14 дней до C1D1 вакцины.
• Беременность или кормление грудью, а также ожидание зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Имеет известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• История аллогенной трансплантации органов
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличения головного мозга. метастазы и не используют стероиды для лечения метастазов в головной мозг в течение как минимум 7 дней до исследуемого лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг. /день преднизолона или эквивалентного кортикостероида
• Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения.
• Известная история неинфекционного пневмонита, потребовавшего применения стероидов, или любые признаки активного пневмонита.
• Невозможность выздоровления от токсичности 3 или 4 степени от предыдущего лечения.
• Для комбинированной когорты: предшествующие иммуносвязанные нежелательные явления 4-й степени, вызванные предыдущим ICI. Пациенты, у которых наблюдалась токсичность 2 или 3 степени при предшествующей терапии ICI, могут быть включены в программу, если токсичность вернулась к =< степени 1.