Immunoterapia vaccinale personalizzata in combinazione con un inibitore del checkpoint per il trattamento del cancro al seno triplo negativo

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) per il rilascio di informazioni sanitarie personali
• Deve avere un'età >= 18 anni
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 entro 14 giorni prima del consenso tissutale
• Conta assoluta dei neutrofili > 1500/μL (ottenuta entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino)
• Conta assoluta dei linfociti >= 600 cellule/μl (ottenuta entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino)
• Piastrine > 100.000 mm (ottenute entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino)
• Emoglobina > 9,0 g/dl (ottenuta entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino) (NOTA: l'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere un valore di emoglobina [Hgb] > 9,0 g/dl è accettabile)
• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata >= 60 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (ottenuti entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino)
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN O bilirubina diretta =< 1 x ULN (ottenuta entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere =< 5 x ULN (ottenute entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino)
• Bilirubina =< 1,5 X ULN (eccetto nei partecipanti con malattia di Gilbert documentata, che devono avere una bilirubina totale =< 3,0 mg/dL) (ottenuta entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (ottenuti entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (ottenuti entro 14 giorni prima della somministrazione del vaccino)
• TNBC come definito dal recettore degli estrogeni (ER)/recettore del progesterone (PR) =< 10% se Allred =< 3; Her2/neu negativo come definito da punteggi di 0 o 1+ mediante immunoistochimica (IHC) o 2+ mediante IHC associato a un rapporto di ibridazione in situ fluorescente (FISH) < 2,0 o < 6 copie Her2 per cellula

• Pazienti con malattia localmente avanzata metastatica o inoperabile: la malattia localmente avanzata metastatica o inoperabile è definita come carcinoma mammario metastatico confermato istologicamente mediante biopsia; o carcinoma mammario localmente avanzato che, a giudizio del medico curante, non è suscettibile di resezione chirurgica con intento curativo; oppure, evidenza radiologica o clinica suggestiva e a supporto della malattia metastatica

  • Non è necessaria una biopsia metastatica documentata a condizione che il paziente abbia una diagnosi precedente di TNBC che altrimenti soddisfi i criteri di ammissibilità
  • I pazienti idonei devono avere =< 3 linee di chemioterapia nel contesto della malattia metastatica/avanzata. Per i pazienti che hanno avuto una recidiva entro 6 mesi dalla terapia sistemica somministrata con intento curativo, tale terapia verrà conteggiata come una linea di terapia metastatica. L'ultimo ciclo di terapia citotossica deve essere >= 21 giorni prima del ciclo (C)1 giorno (D)1 di vaccino. L'ultimo ciclo di terapia con inibitori del checkpoint deve essere >= 28 giorni prima del C1D1 del vaccino. L'ultima dose di radioterapia deve essere >= 14 giorni prima della C1D1 del vaccino
  • È consentito l'inibizione preventiva del checkpoint. I pazienti noti per avere PD-L1 positivo con punteggio positivo combinato (CPS) >= 10 dovranno aver ricevuto una terapia con pembrolizumab prima dell'arruolamento
  • I pazienti metastatici o inoperabili, localmente avanzati saranno idonei solo per la coorte di combinazione di Fase 1b. Non saranno idonei per la coorte di aumento della dose di Fase 1a. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza anticorpi anti-CTLA-4 verranno arruolati preferenzialmente nella coorte B (combinazione di vaccino TMV con pembrolizumab). I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con anticorpi PD-L1 o PD-1 saranno arruolati preferibilmente nella coorte C (combinazione di vaccino TMV con ipilimumab). I pazienti con malattia metastatica che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario verranno assegnati a un braccio di trattamento in base agli slot disponibili e alla discrezione del medico curante

• Pazienti con TNBC in stadio iniziale: il TNBC in stadio iniziale è definito come TNBC clinico o patologico in stadio I-III

  • Dopo la resezione della malattia al seno e all'ascella, i pazienti in stadio iniziale sono idonei per l'incremento della dose di Fase 1a della coorte A del vaccino in monoterapia TMV o per il braccio di combinazione di Fase 1b del vaccino con inibitore del checkpoint immunitario (ICI)
  • Ai pazienti sarà richiesto di aver completato la radioterapia adiuvante (se indicata) >= 14 giorni prima dell'inizio del vaccino in sperimentazione
  • I pazienti con malattia residua dopo il completamento della terapia neoadiuvante che procedono con capecitabina adiuvante possono arruolarsi >= 28 giorni dopo il completamento della dose finale di capecitabina. I pazienti che scelgono di arruolarsi nel braccio in monoterapia della Coorte A di Fase 1a possono arruolarsi prima di iniziare la capecitabina, tuttavia non devono iniziare la capecitabina prima del prelievo di sangue della Settimana 12 (misurazione dei biomarcatori immunitari) dello studio
  • I pazienti che presentano una mutazione germinale BRCA 1/2 che soddisfano l'indicazione della Food and Drug Administration (FDA) per l'uso dell'adiuvante Olaparib possono arruolarsi >= 28 giorni dopo il completamento della dose finale di olaparib. I pazienti che scelgono di arruolarsi nel braccio in monoterapia della Coorte A di Fase 1a possono arruolarsi prima di iniziare olaparib, tuttavia non devono iniziare olaparib prima del prelievo di sangue della settimana 12 (misurazione dei biomarcatori immunitari) nello studio
  • Pazienti sottoposti a intervento chirurgico iniziale: i pazienti possono iniziare l'iniezione del vaccino >= 28 giorni dopo il completamento del ciclo finale di chemioterapia adiuvante

  • Pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale che presentano malattia residua dopo aver completato la chemioterapia neoadiuvante con il regime KEYNOTE 522 (pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane più paclitaxel settimanale e carboplatino per 4 cicli seguiti da pembrolizumab-doxorubicina-ciclofosfamide o pembrolizumab- epirubicina-ciclofosfamide ogni 3 settimane per 4 cicli):

    • Il paziente arruolato nella Coorte A di Fase 1a inizierà l'iniezione del vaccino >= 28 giorni dopo il completamento del ciclo finale di pembrolizumab adiuvante standard di cura
    • Il paziente arruolato nella coorte B o C di Fase 1b inizierà l'iniezione del vaccino >= 28 giorni di resezione chirurgica. I pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab come parte del regime preoperatorio KEYNOTE 522 saranno arruolati preferenzialmente nella coorte B (combinazione di vaccino TMV con pembrolizumab) e riceveranno fino a 9 cicli di pembrolizumab adiuvante ogni 3 settimane come da standard di cura. Il vaccino verrà somministrato ogni 2 settimane per 3 dosi prima dei primi tre cicli di ICI

  • Pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale che presentano malattia residua dopo aver completato la chemioterapia neoadiuvante con doxorubicina-ciclofosfamide a dose densa seguita da paclitaxel o docetaxel-ciclofosfamide:

    • Il paziente arruolato nella Coorte A di Fase 1a inizierà l'iniezione del vaccino >= 28 giorni di resezione chirurgica
    • Il paziente arruolato nella coorte B o C di Fase 1b inizierà l'iniezione del vaccino >= 28 giorni di resezione chirurgica. I pazienti verranno assegnati a ricevere pembrolizumab (Coorte B) ogni 3 settimane per 6 cicli o ipilimumab (Coorte C) ogni 3 settimane per 4 cicli in combinazione con il vaccino TMV in base agli slot disponibili in ciascun braccio e alla discrezione del medico curante. Il vaccino verrà somministrato ogni 2 settimane per 3 dosi; il vaccino TMV verrà somministrato prima del ciclo ICI se l'ICI è dovuta.

• Il peso del tessuto tumorale per la produzione del vaccino deve essere di almeno 1 grammo. Nei pazienti metastatici, preferibilmente, il tumore invasivo nel tessuto mammario o linfonodale verrà recuperato mediante biopsia escissionale per garantire una resa sufficiente. Nei pazienti metastatici sottoposti all’inizio della terapia sistemica standard di prima linea fuori dallo studio (ad es. pembrolizumab e chemioterapia in un paziente positivo a PD-L1), idealmente la raccolta del tessuto tumorale avverrà prima dell’inizio del trattamento con la terapia standard per massimizzare la cellularità. I pazienti metastatici che sono stati sottoposti a mastectomia durante il trattamento curativo inizialmente o che non hanno una malattia invasiva nella mammella, nella parete toracica o nei linfonodi regionali accessibili, saranno valutati per biopsie core guidate da immagini di metastasi epatiche o resezione torascopica a cuneo video-assistita delle metastasi polmonari

  • Nei pazienti con TNBC in stadio iniziale sottoposti a intervento chirurgico iniziale, il tessuto tumorale verrà recuperato durante la lumpectomia/mastectomia. Nei pazienti in stadio iniziale identificati come ad alto rischio di malattia residua dopo chemioterapia neoadiuvante o sottoposti a resezione anticipata, il tessuto verrà recuperato durante la lumpectomia o la mastectomia pianificata
• Nei pazienti metastatici non è richiesta una malattia misurabile, ma i pazienti devono avere un tumore sufficiente a produrre 1 g alla biopsia per consentire la produzione di un vaccino TMV personalizzato
• I pazienti saranno sottoposti a test della linea germinale per valutare una mutazione deleteria BRCA1/BRCA2. Per iscriversi allo studio non è necessaria la conoscenza dello stato della linea germinale
• In grado e disposto a completare l'intero studio secondo il programma di studio
• I pazienti devono dare il consenso informato scritto. Una copia del modulo di consenso informato firmato sarà conservata nella cartella del paziente

Criteri di esclusione:

• Il peso del tessuto tumorale è inferiore a 1 grammo
• Condizioni di comorbidità clinicamente significative come malattie cardiovascolari o vascolari periferiche significative (ad esempio, ipertensione non controllata, infarto miocardico, angina instabile) entro 6 mesi dall'ingresso nello studio, aritmia cardiaca grave che richiede farmaci e infezione non controllata
• Nessun secondo tumore maligno, tranne un precedente cancro al seno o un cancro della pelle non melanomatoso negli ultimi 5 anni
• Terapia antitumorale sistemica o radioterapia in corso o pianificata. L'ultimo ciclo di terapia citotossica deve essere >= 21 giorni prima del C1D1 del vaccino. L'ultimo ciclo di terapia con inibitori del checkpoint deve essere >= 28 giorni prima del C1D1 del vaccino. L'ultima dose di radioterapia deve essere >= 14 giorni prima della C1D1 del vaccino
• Incinta o che allatta al seno, o in attesa di concepire o diventare padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che eventuali sintomi neurologici siano tornati ai livelli basali), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite metastasi e non stanno utilizzando steroidi per la gestione delle metastasi cerebrali per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg /die di prednisone o di un corticosteroide equivalente
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Anamnesi nota di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o qualsiasi evidenza di polmonite attiva
• Mancato recupero dalla tossicità di grado 3 o 4 derivante dal trattamento precedente
• Per la coorte di combinazione: precedenti eventi avversi immuno-correlati di grado 4 dovuti a precedenti ICI. I pazienti che hanno manifestato tossicità di grado 2 o 3 con una precedente terapia con ICI possono arruolarsi se la tossicità è tornata a =< grado 1