Inmunoterapia con vacuna personalizada en combinación con inhibidores de puntos de control para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización de la Ley de Responsabilidad y Portabilidad del Seguro Médico (HIPAA) para la divulgación de información de salud personal
• Debe tener edad >= 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 14 días anteriores al consentimiento del tejido
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL (obtenido dentro de los 14 días anteriores a la administración de la vacuna)
• Recuento absoluto de linfocitos >= 600 células/μl (obtenido dentro de los 14 días anteriores a la administración de la vacuna)
• Plaquetas > 100.000 mm (obtenidas dentro de los 14 días anteriores a la administración de la vacuna)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (obtenida dentro de los 14 días anteriores a la administración de la vacuna) (NOTA: el uso de transfusión u otra intervención para lograr hemoglobina [Hgb] > 9,0 g/dl es aceptable)
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado >= 60 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional (obtenido dentro de los 14 días previos a la administración de la vacuna)
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN O bilirrubina directa = < 1 x LSN (obtenida dentro de los 14 días anteriores a la administración de la vacuna)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x LSN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser = < 5 x LSN (obtenidas dentro de los 14 días anteriores a la administración de la vacuna)
• Bilirrubina = < 1,5 X LSN (excepto en participantes con enfermedad de Gilbert documentada, que deben tener una bilirrubina total = < 3,0 mg/dL) (obtenida dentro de los 14 días anteriores a la administración de la vacuna)
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (obtenido dentro de los 14 días anteriores a administración de vacunas)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (obtenido dentro de los 14 días anteriores a la administración de la vacuna)
• TNBC según lo definido por el receptor de estrógeno (ER)/receptor de progesterona (PR) = < 10 % si Allred = < 3; Her2/neu negativo según lo definido por puntuaciones de 0 o 1+ por inmunohistoquímica (IHC) o 2+ por IHC asociado con una relación de hibridación fluorescente in situ (FISH) de <2,0 o <6 copias de Her2 por célula

• Pacientes con enfermedad localmente avanzada metastásica o inoperable: La enfermedad localmente avanzada metastásica o inoperable se define como cáncer de mama metastásico confirmado histológicamente mediante biopsia; o cáncer de mama localmente avanzado que, en opinión del médico tratante, no es susceptible de resección quirúrgica con intención curativa; o evidencia radiológica o clínica que sugiera y respalde la enfermedad metastásica.

  • No se requiere una biopsia metastásica documentada siempre que el paciente tenga un diagnóstico previo de TNBC que cumpla con los criterios de elegibilidad.
  • Los pacientes elegibles deben tener =< 3 líneas de quimioterapia en el entorno de enfermedad metastásica/avanzada. Para los pacientes que han recaído dentro de los 6 meses posteriores a la terapia sistémica administrada con intención curativa, esa terapia contará como una línea de terapia metastásica. El último ciclo de terapia citotóxica debe ser >= 21 días antes del ciclo (C)1 día (D)1 de la vacuna. El último ciclo de terapia con inhibidores de puntos de control debe ser >= 28 días antes del C1D1 de la vacuna. La última dosis de radioterapia debe ser >= 14 días antes de la C1D1 de la vacuna.
  • Se permite inhibidor de punto de control previo. Los pacientes que se sabe que tienen PD-L1 positivo con una puntuación positiva combinada (CPS) >= 10 deberán haber recibido tratamiento con pembrolizumab antes de la inscripción.
  • Los pacientes metastásicos o inoperables, localmente avanzados, solo serán elegibles para la cohorte combinada de Fase 1b. No serán elegibles para la cohorte de aumento de dosis de la Fase 1a. Los pacientes que hayan recibido previamente anticuerpos anti-CTLA-4 se inscribirán preferentemente en la cohorte B (combinación de vacuna TMV con pembrolizumab). Los pacientes que hayan recibido previamente terapia con anticuerpos PD-L1 o PD-1 se inscribirán preferentemente en la cohorte C (combinación de vacuna TMV con ipilimumab). Los pacientes con enfermedad metastásica que no hayan recibido previamente una terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios serán asignados a un grupo de tratamiento según los espacios disponibles y el criterio del médico tratante.

• Pacientes con TNBC en etapa temprana: TNBC en etapa temprana se define como TNBC en etapa I-III clínica o patológica.

  • Después de la resección de la enfermedad en la mama y la axila, los pacientes en etapa temprana son elegibles para la Fase 1a de aumento de dosis de la Cohorte A de monoterapia con la vacuna TMV o el grupo de combinación de Fase 1b de la vacuna con inhibidor de puntos de control inmunológico (ICI)
  • Se requerirá que los pacientes hayan completado la radioterapia adyuvante (si está indicada) >= 14 días antes del inicio de la vacuna en prueba.
  • Los pacientes que tienen enfermedad residual después de completar la terapia neoadyuvante que continúa con capecitabina adyuvante pueden inscribirse >= 28 días después de completar la dosis final de capecitabina. Los pacientes que elijan inscribirse en el grupo de monoterapia de la cohorte A de fase 1a pueden inscribirse antes del inicio de capecitabina, sin embargo, no deben iniciar capecitabina antes de la extracción de sangre de la semana 12 (medición de biomarcadores inmunológicos) en el estudio.
  • Los pacientes que tienen una mutación de la línea germinal BRCA 1/2 que cumple con la indicación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el uso de olaparib adyuvante pueden inscribirse >= 28 días después de completar la dosis final de olaparib. Los pacientes que elijan inscribirse en el grupo de monoterapia de la cohorte A de fase 1a pueden inscribirse antes del inicio de olaparib, sin embargo, no deben iniciar olaparib antes de la extracción de sangre de la semana 12 (medición de biomarcadores inmunitarios) en el estudio.
  • Pacientes que se someten a cirugía inicial: los pacientes pueden iniciar la inyección de la vacuna >= 28 días después de completar el ciclo final de quimioterapia adyuvante.

  • Pacientes con cáncer de mama en etapa temprana que tienen enfermedad residual después de completar la quimioterapia neoadyuvante con el régimen KEYNOTE 522 (pembrolizumab a dosis de 200 mg cada 3 semanas más paclitaxel y carboplatino semanales durante 4 ciclos seguido de pembrolizumab-doxorrubicina-ciclofosfamida o de pembrolizumab- epirrubicina-ciclofosfamida cada 3 semanas durante 4 ciclos):

    • Los pacientes que se inscriban en la Fase 1a de la Cohorte A iniciarán la inyección de la vacuna >= 28 días después de completar el ciclo final del adyuvante estándar de pembrolizumab.
    • El paciente que se inscriba en la Fase 1b Cohorte B o C iniciará la inyección de la vacuna> = 28 días de resección quirúrgica. Los pacientes que hayan recibido pembrolizumab como parte del régimen preoperatorio KEYNOTE 522 se inscribirán preferentemente en la cohorte B (combinación de vacuna TMV con pembrolizumab) y recibirán hasta 9 ciclos de pembrolizumab adyuvante cada 3 semanas según el estándar de atención. La vacuna se administrará cada 2 semanas en 3 dosis antes de los primeros tres ciclos de ICI.

  • Pacientes con cáncer de mama en etapa temprana que tienen enfermedad residual después de completar la quimioterapia neoadyuvante con dosis densas de doxorrubicina-ciclofosfamida seguida de paclitaxel o docetaxel-ciclofosfamida:

    • El paciente que se inscriba en la Cohorte A de la Fase 1a iniciará la inyección de la vacuna >= 28 días de resección quirúrgica
    • El paciente que se inscriba en la Fase 1b Cohorte B o C iniciará la inyección de la vacuna> = 28 días de resección quirúrgica. Los pacientes serán asignados para recibir pembrolizumab (cohorte B) cada 3 semanas durante 6 ciclos o ipilimumab (cohorte C) cada 3 semanas durante 4 ciclos en combinación con la vacuna TMV según los espacios disponibles en cada brazo y el criterio del médico tratante. La vacuna se administrará cada 2 semanas en 3 dosis; la vacuna TMV se administrará antes del ciclo ICI si es necesario ICI.

• El peso del tejido tumoral para la producción de la vacuna debe ser de al menos 1 gramo. En pacientes metastásicos, preferentemente, el tumor invasivo en el tejido mamario o de los ganglios linfáticos se recuperará mediante biopsia por escisión para garantizar un rendimiento suficiente. En pacientes metastásicos a los que se les inicia el tratamiento sistémico estándar de atención de primera línea fuera del estudio (es decir, pembrolizumab y quimioterapia en un paciente positivo para PD-L1), lo ideal sería que se recolectara tejido tumoral antes del inicio del tratamiento estándar para maximizar la celularidad. Las pacientes metastásicas que se hayan sometido a una mastectomía durante el tratamiento curativo inicialmente o que no tengan una enfermedad invasiva en la mama, la pared torácica o los ganglios linfáticos regionales accesibles, serán evaluadas para realizar biopsias centrales guiadas por imágenes de metástasis hepáticas o resección en cuña torascópica asistida por video de metástasis pulmonares.

  • En pacientes con TNBC en etapa temprana que se someten a una cirugía inicial, el tejido tumoral se recuperará durante lumpectomía/mastectomía. En pacientes en etapa temprana que se identifican como de alto riesgo de tener enfermedad residual después de la quimioterapia neoadyuvante o que se someten a una resección inicial, el tejido se recuperará durante la lumpectomía o mastectomía planificada.
• No se requiere enfermedad mensurable en pacientes metastásicos, pero los pacientes deben tener suficiente tumor para producir 1 g en la biopsia para permitir la producción de una vacuna TMV personalizada.
• Los pacientes se someterán a pruebas de línea germinal para evaluar una mutación perjudicial en BRCA1/BRCA2. No se requiere conocimiento del estado de la línea germinal para inscribirse en el estudio.
• Capaz y dispuesto a completar todo el estudio de acuerdo con el cronograma de estudio.
• Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito. Se conservará una copia del formulario de consentimiento informado firmado en el expediente del paciente.

Criterio de exclusión:

• El peso del tejido tumoral es inferior a 1 gramo.
• Condiciones comórbidas clínicamente significativas, como enfermedad cardiovascular o vascular periférica significativa (p. ej., hipertensión no controlada, infarto de miocardio, angina inestable) dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio, arritmia cardíaca grave que requiere medicación e infección no controlada.
• No hay una segunda neoplasia maligna, excepto cáncer de mama previo o cáncer de piel no melanomatoso en los últimos 5 años.
• Terapia sistémica contra el cáncer o radioterapia en curso o planificada. El último ciclo de terapia citotóxica debe ser >= 21 días antes del C1D1 de la vacuna. El último ciclo de terapia con inhibidores de puntos de control debe ser >= 28 días antes del C1D1 de la vacuna. La última dosis de radioterapia debe ser >= 14 días antes de la C1D1 de la vacuna.
• Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección previa o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis)
• Historia del alotrasplante de órganos
• Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a los valores iniciales), no tengan evidencia de enfermedad cerebral nueva o agrandada. metástasis y no están usando esteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg. /día de prednisona o un corticosteroide equivalente
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Historia conocida de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o cualquier evidencia de neumonitis activa
• No recuperarse de la toxicidad de grado 3 o 4 del tratamiento anterior
• Para la cohorte combinada: eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico de grado 4 previos debido a ICI anterior. Los pacientes que experimentaron toxicidad de grado 2 o 3 con una terapia previa con ICI pueden inscribirse si la toxicidad volvió a =< grado 1.