Spersonalizowana immunoterapia szczepionkowa w skojarzeniu z inhibitorem punktu kontrolnego w leczeniu potrójnie ujemnego raka piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i upoważnienie wynikające z ustawy o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPAA) na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych
• Musi mieć ukończone >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1 w ciągu 14 dni przed zgodą tkanki
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/mcL (uzyskana w ciągu 14 dni przed podaniem szczepionki)
• Bezwzględna liczba limfocytów >= 600 komórek/µl (uzyskana w ciągu 14 dni przed podaniem szczepionki)
• Płytki krwi > 100 000 mm (uzyskane w ciągu 14 dni przed podaniem szczepionki)
• Hemoglobina > 9,0 g/dl (uzyskana w ciągu 14 dni przed podaniem szczepionki) (UWAGA: dopuszczalne jest zastosowanie transfuzji lub innej interwencji w celu uzyskania stężenia hemoglobiny [Hgb] > 9,0 g/dl)
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN instytucji (uzyskanym w ciągu 14 dni przed podaniem szczepionki)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< 1 x GGN (uzyskana w ciągu 14 dni przed podaniem szczepionki)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) = < 2,5 x GGN, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą one wynosić = < 5 x GGN (uzyskane w ciągu 14 dni przed podaniem szczepionki)
• Bilirubina = < 1,5 X GGN (z wyjątkiem uczestników z udokumentowaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl) (uzyskane w ciągu 14 dni przed podaniem szczepionki)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) = < 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów (uzyskanych w ciągu 14 dni przed podanie szczepionki)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) = < 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów (uzyskane w ciągu 14 dni przed podaniem szczepionki)
• TNBC zgodnie z definicją receptora estrogenowego (ER)/receptora progesteronowego (PR) =< 10%, jeśli Allred =< 3; Her2/neu ujemne, jak zdefiniowano na podstawie wyników 0 lub 1+ w teście immunohistochemicznym (IHC) lub 2+ w IHC, związanych ze stosunkiem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) wynoszącym < 2,0 lub < 6 kopii Her2 na komórkę

• Pacjenci z przerzutową lub nieoperacyjną chorobą miejscowo zaawansowaną: Choroba miejscowo zaawansowana z przerzutami lub nieoperacyjna jest definiowana jako histologicznie potwierdzony rak piersi z przerzutami w drodze biopsji; lub miejscowo zaawansowany rak piersi, który w opinii lekarza prowadzącego nie kwalifikuje się do chirurgicznej resekcji w celu wyleczenia; lub dowody radiologiczne lub kliniczne sugerujące i potwierdzające chorobę przerzutową

  • Udokumentowana biopsja przerzutowa nie jest wymagana, pod warunkiem, że u pacjenta wcześniej zdiagnozowano TNBC, który poza tym spełnia kryteria kwalifikacyjne
  • Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć =< 3 linie chemioterapii w przypadku choroby przerzutowej/zaawansowanej. W przypadku pacjentów, u których wystąpił nawrót w ciągu 6 miesięcy leczenia systemowego prowadzonego w ramach zamiaru wyleczenia, terapia ta będzie liczyła się jako linia leczenia przerzutowego. Ostatni cykl terapii cytotoksycznej musi nastąpić >= 21 dni przed cyklem (C)1 dniem (D)1 szczepionki. Ostatni cykl terapii inhibitorem punktu kontrolnego powinien nastąpić >= 28 dni przed podaniem C1D1 szczepionki. Ostatnia dawka radioterapii musi nastąpić >= 14 dni przed podaniem C1D1 szczepionki
  • Dozwolony jest wcześniejszy inhibitor punktu kontrolnego. Pacjenci, o których wiadomo, że mają dodatni wynik w kierunku PD-L1 i łączny wynik dodatni (CPS) >= 10, przed włączeniem do badania będą musieli przejść leczenie pembrolizumabem
  • Pacjenci z przerzutami lub nieoperacyjnymi, miejscowo zaawansowani będą kwalifikować się wyłącznie do kohorty skojarzonej fazy 1b. Nie będą kwalifikować się do kohorty fazy 1a, w której zwiększana jest dawka. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeciwciała anty-CTLA-4, będą preferencyjnie włączani do kohorty B (skojarzenie szczepionki TMV z pembrolizumabem). Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię przeciwciałami PD-L1 lub PD-1, będą preferencyjnie włączani do kohorty C (skojarzenie szczepionki TMV z ipilimumabem). Pacjenci z chorobą przerzutową, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, zostaną przydzieleni do ramienia terapeutycznego w oparciu o dostępne miejsca i decyzję lekarza prowadzącego

• Pacjenci z TNBC we wczesnym stadium: Wczesny etap TNBC definiuje się jako kliniczny lub patologiczny TNBC w stadium I-III

  • Po resekcji zmiany w piersi i pachach pacjenci we wczesnym stadium kwalifikują się do fazy 1a zwiększania dawki szczepionki TMV w monoterapii w kohorcie A lub do grupy fazy 1b szczepionki skojarzonej z inhibitorem punktu kontrolnego układu odpornościowego (ICI).
  • Pacjenci będą musieli ukończyć uzupełniającą radioterapię (jeśli jest to wskazane) >= 14 dni przed rozpoczęciem podawania szczepionki w ramach badania
  • Pacjenci z chorobą resztkową po zakończeniu terapii neoadjuwantowej, w której stosuje się uzupełniającą kapecytabinę, mogą zostać włączeni >= 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Pacjenci decydujący się na włączenie do kohorty fazy 1a. Ramię monoterapii można zapisać przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną, jednak nie wolno rozpoczynać leczenia kapecytabiną przed pobraniem krwi w 12. tygodniu badania (pomiar biomarkerów immunologicznych) w ramach badania.
  • Pacjenci z mutacją BRCA 1/2 w linii zarodkowej, którzy odpowiadają wskazaniom Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania adiuwanta olaparybu, mogą zostać włączeni >= 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu. Pacjenci decydujący się na włączenie do kohorty fazy 1a. Ramię monoterapii można zapisać przed rozpoczęciem leczenia olaparybem, jednak nie wolno rozpoczynać leczenia olaparybem przed pobraniem krwi w 12. tygodniu badania (pomiar biomarkerów immunologicznych) w ramach badania.
  • Pacjenci poddawani wstępnej operacji: Pacjenci mogą rozpocząć wstrzyknięcie szczepionki >= 28 dni po zakończeniu ostatniego cyklu chemioterapii uzupełniającej

  • Pacjenci z rakiem piersi we wczesnym stadium i chorobą resztkową po zakończeniu chemioterapii neoadjuwantowej według schematu KEYNOTE 522 (pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie plus cotygodniowy paklitaksel i karboplatyna przez 4 cykle, a następnie pembrolizumab z doksorubicyną cyklofosfamidem lub pembrolizumab- epirubicyna-cyklofosfamid co 3 tygodnie przez 4 cykle):

    • Pacjenci włączeni do fazy 1a, kohorta A, rozpoczną wstrzyknięcie szczepionki >= 28 dni po zakończeniu ostatniego cyklu standardowego leczenia uzupełniającego pembrolizumabu
    • Pacjent zapisany do fazy 1b, kohorta B lub C, rozpocznie wstrzyknięcie szczepionki po >= 28 dniach resekcji chirurgicznej. Pacjenci, którzy otrzymali pembrolizumab w ramach przedoperacyjnego schematu KEYNOTE 522, będą preferencyjnie włączani do kohorty B (skojarzenie szczepionki TMV z pembrolizumabem) i otrzymają do 9 cykli uzupełniającego pembrolizumabu co 3 tygodnie, zgodnie ze standardem leczenia. Szczepionka będzie podawana co 2 tygodnie w 3 dawkach przed pierwszymi trzema cyklami ICI

  • Pacjenci z rakiem piersi we wczesnym stadium, u których występuje choroba resztkowa po zakończeniu chemioterapii neoadjuwantowej z zastosowaniem albo doksorubicyny z cyklofosfamidem w dużej dawce, a następnie paklitakselu lub docetakselu z cyklofosfamidem:

    • Pacjent zapisany do fazy 1a, kohorta A, rozpocznie wstrzyknięcie szczepionki po >= 28 dniach resekcji chirurgicznej
    • Pacjent zapisany do fazy 1b, kohorta B lub C, rozpocznie wstrzyknięcie szczepionki po >= 28 dniach resekcji chirurgicznej. Pacjenci zostaną przydzieleni do grupy otrzymującej pembrolizumab (kohorta B) co 3 tygodnie przez 6 cykli lub ipilimumab (kohorta C) co 3 tygodnie przez 4 cykle w skojarzeniu ze szczepionką TMV w oparciu o dostępne miejsca w każdym ramieniu i decyzję lekarza prowadzącego. Szczepionka będzie podawana co 2 tygodnie w 3 dawkach; jeśli ICI ma nastąpić, szczepionka TMV zostanie podana przed cyklem ICI.

• Masa tkanki nowotworowej do produkcji szczepionki musi wynosić co najmniej 1 gram. U pacjentów z przerzutami preferowane jest pobranie inwazyjnego guza w tkance piersi lub węzłów chłonnych za pomocą biopsji wycinającej, aby zapewnić wystarczającą wydajność. U pacjentów z przerzutami, u których rozpoczyna się standardowe leczenie systemowe pierwszego rzutu poza badaniem (tj. pembrolizumab i chemioterapia u pacjenta z dodatnim wynikiem PD-L1), wówczas w idealnym przypadku pobranie tkanki nowotworowej nastąpi przed rozpoczęciem leczenia standardowego leczenia w celu maksymalizacji komórkowości. Pacjentki z przerzutami, które początkowo przeszły mastektomię w trakcie leczenia leczniczego lub nie mają choroby inwazyjnej w piersi, ścianie klatki piersiowej lub dostępnych regionalnych węzłach chłonnych, zostaną poddane ocenie pod kątem biopsji rdzeniowej przerzutów do wątroby pod kontrolą obrazu lub toraskopowej resekcji klinowej przerzutów do płuc za pomocą wideo

  • U pacjentów z TNBC we wczesnym stadium poddawanych od razu zabiegowi chirurgicznemu tkanka nowotworowa zostanie pobrana podczas wycięcia guza/mastektomii. U pacjentów we wczesnym stadium, u których ryzyko choroby resztkowej po chemioterapii neoadjuwantowej zostało zidentyfikowane jako wysokie lub u których poddano resekcji z góry, tkanka zostanie pobrana podczas planowanej wycięcia guza lub mastektomii
• U pacjentów z przerzutami nie jest wymagana mierzalna choroba, ale u pacjentów musi występować guz w ilości wystarczającej do uzyskania 1 g w biopsji, aby umożliwić wytworzenie spersonalizowanej szczepionki TMV
• Pacjenci zostaną poddani badaniu linii zarodkowej w celu oceny szkodliwej mutacji BRCA1/BRCA2. Aby zapisać się do badania, nie jest wymagana znajomość statusu linii zarodkowej
• Potrafi i chce ukończyć całe studia zgodnie z harmonogramem studiów
• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę. Kopia podpisanego formularza świadomej zgody zostanie zachowana w karcie pacjenta

Kryteria wyłączenia:

• Masa tkanki nowotworowej jest mniejsza o 1 gram
• Klinicznie istotne choroby współistniejące, takie jak choroba układu krążenia lub istotne naczynia obwodowe (np. niekontrolowane nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa) w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia i niekontrolowane zakażenie
• Brak drugiego nowotworu złośliwego z wyjątkiem przebytego raka piersi lub nieczerniakowego raka skóry w ciągu ostatnich 5 lat
• Trwająca lub planowana ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia. Ostatni cykl terapii cytotoksycznej musi nastąpić >= 21 dni przed podaniem C1D1 szczepionki. Ostatni cykl terapii inhibitorem punktu kontrolnego powinien nastąpić >= 28 dni przed podaniem C1D1 szczepionki. Ostatnia dawka radioterapii musi nastąpić >= 14 dni przed podaniem C1D1 szczepionki
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub spodziewające się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus Tuberculosis)
• Historia allogenicznego przeszczepiania narządów
• Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​stanu wyjściowego), nie ma dowodów na obecność nowego lub powiększonego mózgu przerzutami i nie stosują steroidów w leczeniu przerzutów do mózgu przez co najmniej 7 dni przed leczeniem objętym badaniem. Wyjątek ten nie obejmuje rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczane niezależnie od stabilności klinicznej
• Zdiagnozowano niedobór odporności lub pacjent otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidami lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych, które nie przekraczają 10 mg /dzień prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego stosowania sterydów lub jakiekolwiek objawy aktywnego zapalenia płuc
• Brak poprawy po toksyczności 3. lub 4. stopnia wynikającej z poprzedniego leczenia
• Dla kohorty skojarzonej: wcześniejsze zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym 4. stopnia w wyniku wcześniejszego ICI. Pacjenci, u których podczas wcześniejszej terapii ICI doświadczyli toksyczności 2. lub 3. stopnia, mogą się włączyć, jeśli toksyczność powróci do =< stopnia 1.