Immunothérapie vaccinale personnalisée en association avec un inhibiteur de point de contrôle pour le traitement du cancer du sein triple négatif

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé
• Doit être âgé de >= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les 14 jours précédant le consentement des tissus
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL (obtenu dans les 14 jours précédant l'administration du vaccin)
• Nombre absolu de lymphocytes >= 600 cellules/µl (obtenu dans les 14 jours précédant l'administration du vaccin)
• Plaquettes > 100 000 mm (obtenues dans les 14 jours précédant l'administration du vaccin)
• Hémoglobine > 9,0 g/dL (obtenu dans les 14 jours précédant l'administration du vaccin) (REMARQUE : le recours à une transfusion ou à une autre intervention pour atteindre un taux d'hémoglobine [Hgb] > 9,0 g/dl est acceptable)
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée >= 60 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault pour les patients présentant des taux de créatinine > 1,5 x LSN en établissement (obtenus dans les 14 jours précédant l'administration du vaccin)
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < 1 x LSN (obtenue dans les 14 jours précédant l'administration du vaccin)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être = < 5 x LSN (obtenues dans les 14 jours précédant l'administration du vaccin)
• Bilirubine = < 1,5 X LSN (sauf chez les participants atteints d'une maladie de Gilbert documentée, qui doivent avoir une bilirubine totale = < 3,0 mg/dL) (obtenue dans les 14 jours précédant l'administration du vaccin)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de Quick ou le temps de céphaline (PTT) se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants (obtenu dans les 14 jours précédant le traitement). administration du vaccin)
• Temps de céphaline activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (obtenue dans les 14 jours précédant l'administration du vaccin)
• TNBC tel que défini par le récepteur des œstrogènes (ER)/récepteur de la progestérone (PR) = < 10 % si Allred = < 3 ; Her2/neu négatif tel que défini par des scores de 0 ou 1+ par immunohistochimie (IHC) ou 2+ par IHC associés à un rapport d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) < 2,0 ou < 6 copies Her2 par cellule

• Patientes atteintes d'une maladie localement avancée métastatique ou inopérable : La maladie métastatique ou localement avancée inopérable est définie comme un cancer du sein métastatique confirmé histologiquement par biopsie ; ou un cancer du sein localement avancé qui, de l'avis du médecin traitant, ne se prête pas à une résection chirurgicale à visée curative ; ou, preuves radiologiques ou cliniques évocatrices et favorables à une maladie métastatique

  • Une biopsie métastatique documentée n'est pas requise à condition que le patient ait un diagnostic préalable de TNBC qui répond par ailleurs aux critères d'éligibilité.
  • Les patients éligibles doivent avoir = < 3 lignes de chimiothérapie dans le cadre d'une maladie métastatique/avancée. Pour les patients qui ont rechuté dans les 6 mois suivant un traitement systémique administré à visée curative, ce traitement comptera comme une ligne de traitement métastatique. Le dernier cycle de traitement cytotoxique doit avoir lieu >= 21 jours avant le cycle (C)1 jour (D)1 du vaccin. Le dernier cycle de traitement par inhibiteur de point de contrôle doit avoir lieu >= 28 jours avant le C1D1 du vaccin. La dernière dose de radiothérapie doit être >= 14 jours avant le C1D1 du vaccin
  • Un inhibiteur de point de contrôle préalable est autorisé. Les patients dont on sait qu'ils ont PD-L1 positif avec un score positif combiné (CPS) >= 10 devront avoir suivi un traitement par pembrolizumab avant l'inscription.
  • Les patients métastatiques ou inopérables, localement avancés ne seront éligibles que pour la cohorte combinée de phase 1b. Ils ne seront pas éligibles pour la cohorte d'augmentation de dose de phase 1a. Les patients ayant déjà reçu un anticorps anti-CTLA-4 seront préférentiellement inscrits dans la cohorte B (association du vaccin TMV avec le pembrolizumab). Les patients ayant déjà reçu un traitement par anticorps PD-L1 ou PD-1 seront préférentiellement inscrits dans la cohorte C (association du vaccin TMV avec l'ipilimumab). Les patients atteints d'une maladie métastatique qui n'ont reçu aucun traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire seront attribués à un bras de traitement en fonction des créneaux disponibles et à la discrétion du médecin traitant.

• Patients atteints d'un TNBC à un stade précoce : un TNBC à un stade précoce est défini comme un TNBC clinique ou pathologique de stade I à III.

  • Après résection de la maladie au niveau du sein et de l'aisselle, les patients à un stade précoce sont éligibles soit à l'augmentation de dose de phase 1a de la cohorte A du vaccin TMV en monothérapie, soit au bras combiné de phase 1b du vaccin avec inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI).
  • Les patients devront avoir terminé une radiothérapie adjuvante (si indiquée) >= 14 jours avant le début du vaccin à l'essai.
  • Les patients qui ont une maladie résiduelle après la fin du traitement néoadjuvant qui se poursuit avec la capécitabine adjuvante peuvent s'inscrire >= 28 jours après la fin de la dose finale de capécitabine. Les patients choisissant de s'inscrire dans le bras de monothérapie de la cohorte A de phase 1a peuvent s'inscrire avant le début de la capécitabine, mais ne doivent pas commencer la capécitabine avant la prise de sang de la semaine 12 (mesure des biomarqueurs immunitaires) de l'étude.
  • Les patients qui présentent une mutation germinale BRCA 1/2 qui répondent aux indications de la Food and Drug Administration (FDA) pour l'utilisation de l'adjuvant Olaparib peuvent s'inscrire >= 28 jours après la fin de la dose finale d'olaparib. Les patients choisissant de s'inscrire dans le bras de monothérapie de la cohorte A de phase 1a peuvent s'inscrire avant le début du traitement par l'olaparib, mais ne doivent pas commencer le traitement par l'olaparib avant la prise de sang de la semaine 12 (mesure des biomarqueurs immunitaires) de l'étude.
  • Patients qui subissent une intervention chirurgicale initiale : les patients peuvent commencer l'injection du vaccin >= 28 jours après la fin du dernier cycle de chimiothérapie adjuvante.

  • Patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce et présentant une maladie résiduelle après avoir terminé une chimiothérapie néoadjuvante avec le schéma thérapeutique KEYNOTE 522 (pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines plus paclitaxel et carboplatine hebdomadaires pendant 4 cycles suivis de pembrolizumab-doxorubicine-cyclophosphamide ou de pembrolizumab- épirubicine-cyclophosphamide toutes les 3 semaines pendant 4 cycles) :

    • Le patient inscrit dans la cohorte A de phase 1a commencera l'injection du vaccin >= 28 jours après la fin du cycle final de l'adjuvant de soins standard, le pembrolizumab.
    • Le patient inscrit dans la cohorte B ou C de phase 1b commencera l'injection du vaccin >= 28 jours de résection chirurgicale. Les patients qui ont reçu du pembrolizumab dans le cadre du régime préopératoire KEYNOTE 522 seront préférentiellement inscrits dans la cohorte B (association du vaccin TMV avec le pembrolizumab) et recevront jusqu'à 9 cycles de pembrolizumab adjuvant toutes les 3 semaines selon la norme de soins. Le vaccin sera administré toutes les 2 semaines pour 3 doses avant les trois premiers cycles ICI

  • Patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce et présentant une maladie résiduelle après avoir terminé une chimiothérapie néoadjuvante avec de la doxorubicine-cyclophosphamide à dose dense suivie de paclitaxel ou de docétaxel-cyclophosphamide :

    • Le patient inscrit dans la cohorte A de phase 1a commencera l'injection du vaccin >= 28 jours de résection chirurgicale
    • Le patient inscrit dans la cohorte B ou C de phase 1b commencera l'injection du vaccin >= 28 jours de résection chirurgicale. Les patients seront assignés à recevoir soit du pembrolizumab (cohorte B) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, soit de l'ipilimumab (cohorte C) toutes les 3 semaines pendant 4 cycles en association avec le vaccin TMV en fonction des emplacements disponibles dans chaque bras et à la discrétion du médecin traitant. Le vaccin sera administré toutes les 2 semaines pour 3 doses ; le vaccin TMV sera administré avant le cycle ICI si l'ICI est dû.

• Le poids du tissu tumoral destiné à la production du vaccin doit être d'au moins 1 gramme. Chez les patients métastatiques, de préférence, une tumeur invasive du sein ou du tissu ganglionnaire sera récupérée par biopsie excisionnelle pour assurer un rendement suffisant. Chez les patients métastatiques qui commencent un traitement systémique standard de première intention hors étude (c.-à-d. pembrolizumab et chimiothérapie chez un patient PD-L1 positif), alors idéalement, la collecte de tissu tumoral aura lieu avant le début du traitement standard pour maximiser la CELLULARITÉ. Les patientes métastatiques qui ont subi une mastectomie au cours d'un traitement curatif initialement ou qui n'ont pas de maladie invasive du sein, de la paroi thoracique ou des ganglions lymphatiques régionaux accessibles, seront évaluées pour des biopsies au trocart guidées par imagerie des métastases hépatiques ou une résection thorascopique en coin des métastases pulmonaires assistée par vidéo.

  • Chez les patients atteints de TNBC à un stade précoce subissant une intervention chirurgicale initiale, le tissu tumoral sera récupéré lors d'une tumorectomie/mastectomie. Chez les patients à un stade précoce identifiés comme présentant un risque élevé de maladie résiduelle après une chimiothérapie néoadjuvante ou qui subissent une résection initiale, les tissus seront récupérés lors d'une tumorectomie ou d'une mastectomie planifiée.
• Une maladie mesurable n'est pas requise chez les patients métastatiques, mais les patients doivent avoir une tumeur suffisante pour produire 1 g à la biopsie afin de permettre la production d'un produit vaccinal TMV personnalisé.
• Les patients subiront des tests germinaux pour évaluer une mutation délétère BRCA1/BRCA2. La connaissance du statut germinal n'est pas requise pour s'inscrire à l'étude
• Capable et disposé à terminer l’intégralité de l’étude selon le calendrier de l’étude
• Les patients doivent donner leur consentement éclairé écrit. Une copie du formulaire de consentement éclairé signé sera conservée dans le dossier du patient

Critère d'exclusion:

• Le poids du tissu tumoral est inférieur à 1 gramme
• Conditions comorbides cliniquement significatives telles qu'une maladie cardiovasculaire ou vasculaire périphérique importante (par exemple, hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde, angine instable) dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments et infection incontrôlée.
• Pas de deuxième tumeur maligne, sauf cancer du sein antérieur ou cancer de la peau non mélanomateux au cours des 5 dernières années
• Thérapie anticancéreuse systémique ou radiothérapie en cours ou planifiée. Le dernier cycle de traitement cytotoxique doit avoir lieu >= 21 jours avant le C1D1 du vaccin. Le dernier cycle de traitement par inhibiteur de point de contrôle doit avoir lieu >= 28 jours avant le C1D1 du vaccin. La dernière dose de radiothérapie doit être >= 14 jours avant le C1D1 du vaccin
• Enceinte ou allaitante, ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Histoire de la greffe allogénique d'organe
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et que les symptômes neurologiques soient revenus à la valeur initiale), qu'ils ne présentent aucun signe d'apparition ou d'hypertrophie cérébrale. métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pour la gestion des métastases cérébrales pendant au moins 7 jours avant le traitement à l'étude. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique aux stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg. /jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
• Antécédents connus de pneumopathie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou tout signe de pneumopathie active
• Incapacité à se remettre d'une toxicité de grade 3 ou 4 suite à un traitement précédent
• Pour la cohorte combinée : événements indésirables antérieurs d'origine immunitaire de grade 4 dus à des ICI antérieurs. Les patients ayant présenté une toxicité de grade 2 ou 3 lors d'un traitement antérieur par ICI peuvent s'inscrire si la toxicité revient à = < grade 1