Személyre szabott vakcina immunterápia ellenőrzőpont-gátlóval kombinálva a hármas negatív emlőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• írásos beleegyezés és az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény (HIPAA) engedélye a személyes egészségügyi adatok kiadására
• 18 évesnél idősebbnek kell lennie
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 a szöveti beleegyezést megelőző 14 napon belül
• Abszolút neutrofilszám > 1500/mcL (a vakcina beadása előtt 14 napon belül mérve)
• Abszolút limfocitaszám >= 600 sejt/µl (a vakcina beadása előtti 14 napon belül)
• 100 000 mm-nél nagyobb vérlemezkék (a vakcina beadását megelőző 14 napon belül)
• Hemoglobin > 9,0 g/dl (az oltás beadása előtt 14 napon belül beszerezhető) (MEGJEGYZÉS: A hemoglobin [Hgb] > 9,0 g/dl eléréséhez transzfúzió vagy egyéb beavatkozás is elfogadható)
• A szérum kreatinin értéke a normál felső határának (ULN) < 1,5-szerese vagy a számított kreatinin-clearance >= 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek (az oltás beadása előtt 14 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < 1 x ULN (a vakcina beadását megelőző 14 napon belül kapták meg)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának < 5-szörösének kell lenniük (az oltás beadását megelőző 14 napon belül).
• Bilirubin = < 1,5 X ULN (kivéve a dokumentált Gilbert-kórban szenvedőket, akiknél az összbilirubin értékének < 3,0 mg/dl-nek kell lennie) (a vakcina beadását megelőző 14 napon belül kapták meg)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (a véralvadás előtti 14 napon belül kapták meg). vakcina beadása)
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (az oltás beadása előtt 14 napon belül)
• Az ösztrogénreceptor (ER)/progeszteronreceptor (PR) által meghatározott TNBC = < 10%, ha Allred = < 3; Her2/neu negatív, amit az immunhisztokémiai (IHC) 0 vagy 1+, vagy az IHC alapján 2+ értékkel határoztak meg, amely sejtenként < 2,0 vagy < 6 Her2 kópia fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) arányával társul.

• Áttétes vagy inoperábilis, lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegek: A metasztatikus vagy inoperábilis lokálisan előrehaladott betegség vagy biopsziával szövettanilag igazolt áttétes emlőrák; vagy lokálisan előrehaladott emlőrák, amely a kezelőorvos véleménye szerint nem alkalmas gyógyító szándékú műtéti reszekcióra; vagy radiológiai vagy klinikai bizonyítékok, amelyek metasztatikus betegségre utalnak és alátámasztják

  • Dokumentált metasztatikus biopszia nem szükséges, feltéve, hogy a beteg előzetesen TNBC-t diagnosztizált, amely egyébként megfelel a jogosultsági kritériumoknak
  • A jogosult betegeknek =< 3 sor kemoterápiában kell részesülniük metasztatikus/előrehaladott betegség esetén. Azoknál a betegeknél, akiknél a gyógyító szándékkal végzett szisztémás terápia után 6 hónapon belül kiújultak, ez a terápia áttétes kezelésnek számít. A citotoxikus terápia utolsó ciklusának >= 21 nappal az oltási ciklus (C)1 napja (D)1 előtt kell lennie. A checkpoint inhibitor terápia utolsó ciklusa >= 28 nappal a vakcina C1D1 beadása előtt. Az utolsó sugárterápia adagjának legalább 14 nappal a vakcina C1D1 beadása előtt kell lennie
  • Az előzetes ellenőrzési pont gátló használata megengedett. Azoknak a betegeknek, akikről ismert, hogy PD-L1 pozitív, kombinált pozitív pontszám (CPS) >= 10, pembrolizumab kezelésben kell részesülniük a felvétel előtt.
  • Áttétes vagy inoperábilis, lokálisan előrehaladott betegek csak az 1b. fázisú kombinációs csoportba jogosultak. Nem lesznek jogosultak az 1a fázisú dóziseszkalációs kohorszra. Azokat a betegeket, akik korábban kaptak anti-CTLA-4 antitestet, előnyben részesítik a B kohorszba (TMV-vakcina és pembrolizumab kombinációja). Azokat a betegeket, akik korábban PD-L1 vagy PD-1 antitest kezelésben részesültek, előnyben részesítik a C kohorszba (TMV vakcina és ipilimumab kombinációja). Azokat a metasztatikus betegségben szenvedő betegeket, akik nem kaptak előzetesen immunkontroll-gátló kezelést, a rendelkezésre álló idők és a kezelőorvos mérlegelése alapján egy kezelési ágba osztják be.

• Korai stádiumú TNBC-ben szenvedő betegek: A korai stádiumú TNBC klinikai vagy patológiás I-III. stádiumú TNBC-nek minősül.

  • Az emlőben és a hónaljban kialakult betegség reszekciója után a korai stádiumú betegek jogosultak a TMV-vakcina monoterápia A kohorsz 1a fázisú dózisának emelésére vagy a vakcina 1b fázisú kombinált karjára immunellenőrzési pont inhibitorral (ICI)
  • A betegeknek adjuváns sugárkezelésen kell részt venniük (ha szükséges) >= 14 nappal az oltás megkezdése előtt.
  • Azok a betegek, akiknél az adjuváns kapecitabinnal végzett neoadjuváns terápia befejezése után fennmaradó betegségben szenvednek, >= 28 nappal a kapecitabin utolsó adagjának befejezése után jelentkezhetnek. Azok a betegek, akik úgy döntenek, hogy beiratkoznak az 1a fázisú kohorsz A monoterápiás csoportba a kapecitabin-kezelés megkezdése előtt is jelentkezhetnek, azonban nem kezdhetik meg a kapecitabin kezelést a vizsgálat 12. heti vérvétele (az immunbiomarkerek mérése) előtt.
  • Azok a betegek, akiknél a csíravonal BRCA 1/2 mutációja megfelel a Food and Drug Administration (FDA) által az adjuváns Olaparib alkalmazására vonatkozó javallatnak, az olaparib utolsó adagjának beadása után >= 28 nappal jelentkezhetnek be. Azok a betegek, akik úgy döntenek, hogy beiratkoznak az 1a fázisú kohorsz A monoterápiás csoportba az olaparib-kezelés megkezdése előtt is jelentkezhetnek, azonban nem kezdhetik meg az olaparib kezelést a vizsgálat 12. heti vérvétele (az immunbiomarkerek mérése) előtt.
  • Előzetes műtéten átesett betegek: A betegek az adjuváns kemoterápia utolsó ciklusának befejezése után >= 28 nappal kezdhetik meg a vakcina beadását

  • Korai stádiumú emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a neoadjuváns kemoterápia KEYNOTE 522-es kezelési rendje (3 hetente 200 mg-os pembrolizumab plusz heti paklitaxel és karboplatin 4 cikluson keresztül, majd pembrolizumab-doxorubicin-ciklo-phombobicin-cikloterápia vagy pembrolizumab-doxorubicin-ciklo-ciklo-phorubicin-ideb) befejezése után maradványbetegségben szenvednek. epirubicin-ciklofoszfamid 3 hetente 4 cikluson keresztül):

    • Az 1a fázisú A kohorszba beiratkozott beteg >= 28 nappal a standard gondozási adjuváns pembrolizumab kezelés utolsó ciklusának befejezése után kezdi meg a vakcina beadását.
    • Az 1b fázisú B vagy C kohorszba beiratkozott beteg a vakcina beadását >= 28 napos sebészeti reszekciót kezdeményezi. Azokat a betegeket, akik a preoperatív KEYNOTE 522 kezelési rend részeként pembrolizumabot kaptak, előnyben részesítik a B kohorszba (TMV-vakcina és pembrolizumab kombinációja), és háromhetente legfeljebb 9 ciklus adjuváns pembrolizumabot kapnak az ellátás standardjának megfelelően. A vakcinát 2 hetente kell beadni 3 adagban az első három ICI ciklus előtt

  • Korai stádiumú emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a neoadjuváns kemoterápia befejezése után maradványbetegségben szenvednek, vagy sűrű doxorubicin-ciklofoszfamiddal, majd paklitaxellel vagy docetaxel-ciklofoszfamiddal:

    • Az 1a fázisú A kohorszba beiratkozott beteg 28 napos sebészeti reszekció után kezdi meg a vakcina beadását
    • Az 1b fázisú B vagy C kohorszba beiratkozott beteg a vakcina beadását >= 28 napos sebészeti reszekciót kezdeményezi. A betegeket vagy 3 hetente pembrolizumabot (B kohorsz) kapnak 6 cikluson keresztül, vagy ipilimumabot (C kohorsz) 3 hetente 4 cikluson keresztül TMV-vakcinával kombinálva, az egyes karon rendelkezésre álló helyek és a kezelőorvos döntése alapján. A vakcinát 2 hetente kell beadni 3 adagban; a TMV vakcinát az ICI ciklus előtt kell beadni, ha esedékes az ICI.

• A vakcina előállításához szükséges daganatszövet tömegének legalább 1 grammnak kell lennie. Áttétes betegeknél előnyösen az emlő- vagy nyirokcsomószövetből származó invazív daganatot excisionális biopsziával távolítják el a megfelelő hozam biztosítása érdekében. Azoknál a metasztatikus betegeknél, akiknél a vizsgálaton kívül az első vonalbeli standard ellátás szisztémás terápiáját kezdik meg (pl. pembrolizumab és kemoterápia PD-L1 pozitív betegben), akkor ideális esetben a tumorszövet összegyűjtése megtörténik a kezelés megkezdése előtt, a standard gondozási terápia megkezdése előtt a sejtszám maximalizálása érdekében. Azon áttétes betegeknél, akiknél kezdetben a kuratív kezelés során mastectomián estek át, vagy akiknek nincs invazív betegségük az emlőben, a mellkasfalban vagy a hozzáférhető regionális nyirokcsomókban, a májmetasztázis képvezérelt magbiopsziáira vagy a tüdőmetasztázis thorascopos ékreszekciójára kell kiértékelni.

  • A korai stádiumú TNBC-ben szenvedő, előzetes műtéten áteső betegeknél a daganatszövetet a lumpectomia/mastectomia során nyerik ki. Azoknál a korai stádiumú betegeknél, akiknél a neoadjuváns kemoterápia után magas kockázatú maradványbetegségük van, vagy előzetes reszekción esnek át, a tervezett lumpectomia vagy mastectomia során szöveteket nyernek ki.
• Mérhető betegség nem szükséges metasztatikus betegeknél, de a betegeknek elegendő daganattal kell rendelkezniük ahhoz, hogy biopszián 1 g-ot adjanak, hogy lehetővé váljon a személyre szabott TMV vakcinakészítmény előállítása.
• A betegeket csíravonal-tesztnek vetik alá, hogy megállapítsák a BRCA1/BRCA2 káros mutációt. A vizsgálatba való beiratkozáshoz nem szükséges a csíravonal állapotának ismerete
• Képes és hajlandó a teljes tanulmányt a tanulmányi ütemterv szerint elvégezni
• A betegeknek írásos beleegyezést kell adniuk. Az aláírt beleegyező nyilatkozat egy példánya a betegtáblázaton megőrződik

Kizárási kritériumok:

• A daganatszövet súlya kevesebb, mint 1 gramm
• Klinikailag jelentős társbetegségek, mint például szív- és érrendszeri betegségek vagy jelentős perifériás érrendszeri betegségek (pl. kontrollálatlan magas vérnyomás, szívinfarktus, instabil angina) a vizsgálatba való belépéstől számított 6 hónapon belül, súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszert igényel, és kontrollálatlan fertőzés
• Nincs második rosszindulatú daganat, kivéve a korábbi emlőrákot vagy a nem melanomás bőrrákot az elmúlt 5 évben
• Folyamatban lévő vagy tervezett szisztémás rákellenes terápia vagy sugárterápia. A citotoxikus terápia utolsó ciklusának legalább 21 nappal a vakcina C1D1 beadása előtt kell lennie. A checkpoint inhibitor terápia utolsó ciklusa >= 28 nappal a vakcina C1D1 beadása előtt. Az utolsó sugárterápia adagjának legalább 14 nappal a vakcina C1D1 beadása előtt kell lennie
• Terhes vagy szoptató, vagy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe esni vagy gyermeket várva, az előszűrési vagy szűrési látogatástól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Ismert aktív tuberkulózis (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete
• Allogén szervátültetés története
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. Korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig képalkotó vizsgálattal a progresszió jele nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat az agyi metasztázisok kezelésére a vizsgálati kezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Immunhiány diagnózisa, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a 10 mg-ot meg nem haladó fiziológiás dózisú szisztémás kortikoszteroidokat. /nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot
• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Nem fertőző tüdőgyulladás ismert anamnézisében, amely szteroid kezelést igényelt, vagy az aktív tüdőgyulladás bármely jele
• Az előző kezelésből származó 3. vagy 4. fokozatú toxicitásból való felépülés elmulasztása
• A kombinációs kohorsz esetében: korábbi 4. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos események a korábbi ICI miatt. Azok a betegek, akik 2. vagy 3. fokozatú toxicitást tapasztaltak a korábbi ICI-kezelés során, beiratkozhatnak, ha a toxicitás visszaállt =< 1-es fokozatra