Personalisierte Impfstoffimmuntherapie in Kombination mit Checkpoint-Inhibitor zur Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) zur Offenlegung persönlicher Gesundheitsinformationen
• Muss mindestens 18 Jahre alt sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 innerhalb von 14 Tagen vor der Gewebeeinwilligung
• Absolute Neutrophilenzahl > 1500/mcL (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor der Impfstoffverabreichung)
• Absolute Lymphozytenzahl >= 600 Zellen/µl (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Impfstoffverabreichung)
• Blutplättchen > 100.000 mm (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Impfstoffverabreichung)
• Hämoglobin > 9,0 g/dl (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor der Impfstoffverabreichung) (HINWEIS: Der Einsatz von Transfusionen oder anderen Eingriffen zur Erreichung eines Hämoglobins [Hgb] > 9,0 g/dl ist akzeptabel)
• Serumkreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x institutioneller ULN (ermittelt innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Impfstoffs)
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin =< 1 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Impfstoffverabreichung)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie =< 5 x ULN betragen (ermittelt innerhalb von 14 Tagen vor der Impfstoffverabreichung)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN (außer bei Teilnehmern mit dokumentierter Gilbert-Krankheit, die einen Gesamtbilirubinwert von < 3,0 mg/dl haben müssen) (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Impfstoffs)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) =< 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor Impfstoffverabreichung)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Impfstoffs)
• TNBC gemäß Definition durch Östrogenrezeptor (ER)/Progesteronrezeptor (PR) =< 10 %, wenn Allred =< 3; Her2/neu-negativ, definiert durch Werte von 0 oder 1+ gemäß Immunhistochemie (IHC) oder 2+ gemäß IHC in Verbindung mit einem Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsverhältnis (FISH) von < 2,0 oder < 6 Her2-Kopien pro Zelle

• Patienten mit metastasierter oder inoperabler lokal fortgeschrittener Erkrankung: Eine metastasierte oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankung ist definiert als entweder histologisch bestätigter metastasierter Brustkrebs durch Biopsie; oder lokal fortgeschrittener Brustkrebs, der nach Meinung des behandelnden Arztes nicht für eine chirurgische Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist; oder radiologische oder klinische Beweise, die auf eine metastasierende Erkrankung hinweisen und diese unterstützen

  • Eine dokumentierte Metastasenbiopsie ist nicht erforderlich, sofern beim Patienten zuvor eine TNBC-Diagnose vorliegt, die ansonsten die Zulassungskriterien erfüllt
  • Geeignete Patienten müssen =< 3 Chemotherapielinien im metastasierten/fortgeschrittenen Krankheitsstadium erhalten. Bei Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach der systemischen Therapie mit Heilabsicht einen Rückfall erleiden, gilt diese Therapie als eine Linie der Metastasentherapie. Der letzte Zyklus der zytotoxischen Therapie muss >= 21 Tage vor dem Zyklus (C)1 Tag (D)1 der Impfung liegen. Der letzte Zyklus der Checkpoint-Inhibitor-Therapie muss >= 28 Tage vor C1D1 der Impfung liegen. Die letzte Dosis der Strahlentherapie muss >= 14 Tage vor C1D1 der Impfung erfolgen
  • Ein vorheriger Checkpoint-Inhibitor ist zulässig. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie einen PD-L1-positiven Wert mit einem kombinierten positiven Score (CPS) >= 10 haben, müssen vor der Aufnahme eine Pembrolizumab-Therapie erhalten haben
  • Patienten, die metastasiert oder inoperabel oder lokal fortgeschritten sind, kommen nur für die Phase-1b-Kombinationskohorte in Frage. Sie haben keinen Anspruch auf die Dosissteigerungskohorte der Phase 1a. Patienten, die zuvor Anti-CTLA-4-Antikörper erhalten haben, werden vorzugsweise in Kohorte B (Kombination von TMV-Impfstoff mit Pembrolizumab) aufgenommen. Patienten, die zuvor eine PD-L1- oder PD-1-Antikörpertherapie erhalten haben, werden vorzugsweise in Kohorte C (Kombination von TMV-Impfstoff mit Ipilimumab) aufgenommen. Patienten mit metastasierender Erkrankung, die zuvor keine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie erhalten haben, werden je nach verfügbaren Plätzen und Ermessen des behandelnden Arztes einem Behandlungsarm zugeordnet

• Patienten mit TNBC im Frühstadium: TNBC im Frühstadium wird als klinisches oder pathologisches TNBC im Stadium I–III definiert

  • Nach der Resektion der Erkrankung in Brust und Achselhöhle haben Patienten im Frühstadium entweder Anspruch auf die Phase-1a-Dosiserhöhung der TMV-Impfstoff-Monotherapie Kohorte A oder den Phase-1b-Kombinationsarm des Impfstoffs mit Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI).
  • Von den Patienten ist eine abgeschlossene adjuvante Strahlentherapie (sofern angezeigt) mindestens 14 Tage vor Beginn der Impfstoffstudie erforderlich
  • Patienten, die nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie, die mit einer adjuvanten Capecitabin-Therapie fortfährt, eine Resterkrankung haben, können >= 28 Tage nach Abschluss der letzten Capecitabin-Dosis in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die sich für die Einschreibung in den Monotherapiearm der Phase-1a-Kohorte A entscheiden, können sich vor Beginn der Capecitabin-Therapie einschreiben, dürfen jedoch nicht vor der Blutentnahme in Woche 12 (Messung der Immunbiomarker) der Studie mit Capecitabin beginnen
  • Patienten mit einer Keimbahn-BRCA-1/2-Mutation, die die Indikation der Food and Drug Administration (FDA) für die Verwendung von Olaparib als Adjuvans erfüllen, können >= 28 Tage nach Abschluss der letzten Olaparib-Dosis in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die sich für die Einschreibung in den Monotherapiearm der Phase-1a-Kohorte A entscheiden, können sich vor Beginn der Behandlung mit Olaparib einschreiben, dürfen jedoch nicht vor Beginn der Blutabnahme (Messung von Immunbiomarkern) in Woche 12 der Studie mit Olaparib beginnen
  • Patienten, die sich einer Voroperation unterziehen: Patienten können >= 28 Tage nach Abschluss des letzten Zyklus der adjuvanten Chemotherapie mit der Injektion des Impfstoffs beginnen

  • Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die nach Abschluss einer neoadjuvanten Chemotherapie mit dem KEYNOTE 522-Schema (Pembrolizumab in einer Dosis von 200 mg alle 3 Wochen plus wöchentlich Paclitaxel und Carboplatin für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab-Doxorubicin-Cyclophosphamid oder Pembrolizumab-Doxorubicin-Cyclophosphamid) eine Resterkrankung haben. Epirubicin-Cyclophosphamid alle 3 Wochen über 4 Zyklen):

    • Patienten, die sich in Kohorte A der Phase 1a einschreiben, beginnen mit der Injektion des Impfstoffs >= 28 Tage nach Abschluss des letzten Zyklus des Standardbehandlungsadjuvans Pembrolizumab
    • Patienten, die sich in Kohorte B oder C der Phase 1b einschreiben, beginnen mit der Injektion des Impfstoffs nach >= 28 Tagen chirurgischer Resektion. Patienten, die Pembrolizumab im Rahmen des präoperativen KEYNOTE 522-Regimes erhalten haben, werden vorzugsweise in Kohorte B (Kombination von TMV-Impfstoff mit Pembrolizumab) aufgenommen und erhalten alle 3 Wochen bis zu 9 Zyklen adjuvantes Pembrolizumab gemäß dem Behandlungsstandard. Der Impfstoff wird alle 2 Wochen in 3 Dosen vor den ersten drei ICI-Zyklen verabreicht

  • Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die nach Abschluss einer neoadjuvanten Chemotherapie mit entweder dosisdichtem Doxorubicin-Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel oder Docetaxel-Cyclophosphamid, eine Resterkrankung haben:

    • Patienten, die sich in Kohorte A der Phase 1a einschreiben, beginnen mit der Injektion des Impfstoffs nach >= 28 Tagen chirurgischer Resektion
    • Patienten, die sich in Kohorte B oder C der Phase 1b einschreiben, beginnen mit der Injektion des Impfstoffs nach >= 28 Tagen chirurgischer Resektion. Den Patienten wird zugewiesen, entweder Pembrolizumab (Kohorte B) alle 3 Wochen über 6 Zyklen oder Ipilimumab (Kohorte C) alle 3 Wochen über 4 Zyklen in Kombination mit einem TMV-Impfstoff zu erhalten, basierend auf den verfügbaren Plätzen in jedem Arm und dem Ermessen des behandelnden Arztes. Der Impfstoff wird alle 2 Wochen in 3 Dosen verabreicht; Der TMV-Impfstoff wird vor dem ICI-Zyklus verabreicht, wenn eine ICI fällig ist.

• Das Gewicht des Tumorgewebes zur Herstellung des Impfstoffs muss mindestens 1 Gramm betragen. Bei metastasierten Patienten wird vorzugsweise ein invasiver Tumor im Brust- oder Lymphknotengewebe durch Exzisionsbiopsie entnommen, um eine ausreichende Ausbeute sicherzustellen. Bei Patienten mit Metastasen, bei denen außerhalb der Studie (d. h. B. Pembrolizumab und Chemotherapie bei einem PD-L1-positiven Patienten), dann erfolgt idealerweise die Entnahme von Tumorgewebe vor Beginn der Behandlung mit der Standardtherapie, um die Zellularität zu maximieren. Metastasierte Patienten, die sich zunächst einer Mastektomie während der kurativen Behandlung unterzogen haben oder keine invasive Erkrankung in der Brust, Brustwand oder zugänglichen regionalen Lymphknoten haben, werden auf bildgestützte Kernbiopsien von Lebermetastasen oder eine videogestützte thoraskopische Keilresektion von Lungenmetastasen untersucht

  • Bei Patienten mit TNBC im Frühstadium, die sich einer Voroperation unterziehen, wird das Tumorgewebe im Rahmen einer Lumpektomie/Mastektomie entnommen. Bei Patienten im Frühstadium, bei denen nach neoadjuvanter Chemotherapie ein hohes Risiko für eine Resterkrankung festgestellt wurde oder die sich einer Vorabresektion unterziehen, wird im Rahmen einer geplanten Lumpektomie oder Mastektomie Gewebe entnommen
• Bei metastasierten Patienten ist keine messbare Erkrankung erforderlich, aber die Patienten müssen ausreichend Tumor haben, um bei einer Biopsie 1 g zu ergeben, um die Produktion eines personalisierten TMV-Impfstoffprodukts zu ermöglichen
• Die Patienten werden einem Keimbahntest unterzogen, um festzustellen, ob eine schädliche BRCA1/BRCA2-Mutation vorliegt. Für die Aufnahme in die Studie ist keine Kenntnis des Keimbahnstatus erforderlich
• In der Lage und bereit, das gesamte Studium gemäß Studienplan zu absolvieren
• Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Eine Kopie der unterzeichneten Einverständniserklärung wird in der Patientenakte aufbewahrt

Ausschlusskriterien:

• Das Gewicht des Tumorgewebes beträgt weniger als 1 Gramm
• Klinisch signifikante Begleiterkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder signifikante periphere Gefäßerkrankungen (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris) innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn, schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern, und unkontrollierte Infektionen
• Kein zweites Malignom, außer früherem Brustkrebs oder außer nicht-melanomatösem Hautkrebs innerhalb der letzten 5 Jahre
• Laufende oder geplante systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie. Der letzte Zyklus der zytotoxischen Therapie muss >= 21 Tage vor C1D1 der Impfung liegen. Der letzte Zyklus der Checkpoint-Inhibitor-Therapie muss >= 28 Tage vor C1D1 der Impfung liegen. Die letzte Dosis der Strahlentherapie muss >= 14 Tage vor C1D1 der Impfung erfolgen
• Schwanger oder stillend oder in der Erwartung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Vorscreening oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide zur Behandlung von Hirnmetastasen verwenden. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg nicht überschreiten dürfen Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid pro Tag
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung
• Bekannte Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis
• Keine Erholung von einer Toxizität 3. oder 4. Grades aufgrund einer vorherigen Behandlung
• Für die Kombinationskohorte: frühere immunbedingte unerwünschte Ereignisse 4. Grades aufgrund einer früheren ICI. Patienten, bei denen bei einer vorherigen ICI-Therapie eine Toxizität vom Grad 2 oder 3 auftrat, können sich einschreiben, wenn die Toxizität auf =< Grad 1 zurückfiel