Personlig vaccine immunterapi i kombination med checkpoint inhibitor til behandling af tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger
• Skal være >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 inden for 14 dage før vævssamtykke
• Absolut neutrofiltal > 1500/mcL (opnået inden for 14 dage før vaccineadministration)
• Absolut lymfocyttal >= 600 celler/µl (opnået inden for 14 dage før vaccineadministration)
• Blodplader > 100.000 mm (opnået inden for 14 dage før vaccineadministration)
• Hæmoglobin > 9,0 g/dL (opnået inden for 14 dage før vaccineadministration) (BEMÆRK: Brugen af ​​transfusion eller anden intervention for at opnå hæmoglobin [Hgb] > 9,0 g/dl er acceptabel)
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligning for patienter med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (opnået inden for 14 dage før vaccineadministration)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< 1 x ULN (opnået inden for 14 dage før vaccineadministration)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være =< 5 x ULN (opnået inden for 14 dage før vaccineadministration)
• Bilirubin =< 1,5 X ULN (undtagen hos deltagere med dokumenteret Gilberts sygdom, som skal have en total bilirubin =< 3,0 mg/dL) (opnået inden for 14 dage før vaccineadministration)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (opnået inden for 14 dage før vaccine administration)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (opnået inden for 14 dage før vaccineadministration)
• TNBC som defineret ved østrogenreceptor (ER)/progesteronreceptor (PR) =< 10 % hvis Allred =< 3; Her2/neu negativ som defineret ved score på 0 eller 1+ ved immunhistokemi (IHC) eller 2+ af IHC forbundet med et fluorescens in situ hybridiseringsforhold (FISH) på < 2,0 eller < 6 Her2 kopier pr. celle

• Patienter med metastatisk eller inoperabel lokalt fremskreden sygdom: Metastatisk eller inoperabel lokalt fremskreden sygdom defineres som enten histologisk bekræftet metastatisk brystkræft ved biopsi; eller lokalt fremskreden brystkræft, der efter den behandlende læges opfattelse ikke er modtagelig for helbredende kirurgisk resektion; eller radiologisk eller klinisk bevis, der tyder på og understøtter metastatisk sygdom

  • Dokumenteret metastatisk biopsi er ikke påkrævet, forudsat at patienten har en forudgående diagnose af TNBC, der ellers opfylder berettigelseskriterierne
  • Berettigede patienter skal have =< 3 linjer kemoterapi i metastatisk/avanceret sygdom. For patienter, der har fået tilbagefald inden for 6 måneder efter systemisk terapi givet i kurativ hensigt, vil denne terapi tælle som en linje af metastatisk terapi. Sidste cyklus af cytotoksisk behandling skal være >= 21 dage før cyklus (C)1 dag (D)1 af vaccinen. Sidste cyklus af checkpoint-hæmmerbehandling er >= 28 dage før C1D1 af vaccinen. Sidste dosis af strålebehandling skal være >= 14 dage før C1D1 af vaccinen
  • Forudgående checkpoint inhibitor er tilladt. Patienter, der vides at have PD-L1 positiv med kombineret positiv score (CPS) >= 10, skal have haft pembrolizumab-behandling før indskrivning
  • Patienter, der er metastaserende eller inoperable, lokalt fremskredne vil kun være kvalificerede til fase 1b-kombinationskohorten. De vil ikke være berettiget til fase 1a-dosisoptrapningskohorten. Patienter, som tidligere har modtaget anti-CTLA-4-antistof, vil fortrinsvis blive indskrevet i kohorte B (kombination af TMV-vaccine med pembrolizumab). Patienter, der tidligere har modtaget PD-L1- eller PD-1-antistofbehandling, vil fortrinsvis blive indskrevet i kohorte C (kombination af TMV-vaccine med ipilimumab). Patienter med metastatisk sygdom, som ikke har modtaget nogen tidligere immun checkpoint-hæmmerbehandling, vil blive tildelt en behandlingsarm baseret på tilgængelige åbninger og den behandlende læges skøn.

• Patienter med tidligt stadie TNBC: Tidligt stadie TNBC er defineret som klinisk eller patologisk stadie I-III TNBC

  • Efter resektion af sygdom i bryst og armhule er patienter i tidligt stadie berettiget til enten fase 1a dosiseskalering af TMV-vaccine monoterapi kohorte A eller fase 1b kombinationsarm af vaccinen med immun checkpoint inhibitor (ICI)
  • Patienter skal have afsluttet adjuverende strålebehandling (hvis indiceret) >= 14 dage før påbegyndelse af vaccine på forsøg
  • Patienter, der har en resterende sygdom efter afsluttet neoadjuverende behandling, som fortsætter med adjuverende capecitabin, kan meldes til >= 28 dage efter afslutning af den sidste dosis capecitabin. Patienter, der vælger at tilmelde sig fase 1a kohorte A-monoterapiarm, kan tilmeldes før påbegyndelse af capecitabin, men må dog ikke påbegynde capecitabin før uge 12 blodprøvetagning (måling af immunbiomarkører) på studiet
  • Patienter, der har en kimlinie BRCA 1/2 mutation, der opfylder Food and Drug Administration (FDA) indikation for brug af adjuvans Olaparib, kan tilmeldes >= 28 dage efter afslutning af den endelige dosis af olaparib. Patienter, der vælger at tilmelde sig Fase 1a kohorte A monoterapiarm kan tilmeldes før påbegyndelse af olaparib, men må ikke påbegynde olaparib før uge 12 blodprøvetagning (måling af immune biomarkører) på undersøgelsen
  • Patienter, der skal opereres på forhånd: Patienter kan påbegynde injektion af vaccine >= 28 dage efter afslutning af sidste cyklus med adjuverende kemoterapi

  • Patienter, der har brystkræft i et tidligt stadie, som har tilbageværende sygdom efter at have afsluttet neoadjuverende kemoterapi med KEYNOTE 522-kuren (pembrolizumab i en dosis på 200 mg hver 3. uge plus ugentlig paclitaxel og carboplatin i 4 cyklusser efterfulgt af pembrolizumab-doxorubhamlizin-pembrolizumab-doxorubhamlizin- eller-cyclophosphamlizin- epirubicin-cyclophosphamid hver 3. uge i 4 cyklusser):

    • Patient, der tilmelder sig fase 1a kohorte A, vil påbegynde injektion af vaccine >= 28 dage efter afslutning af den sidste cyklus af standardbehandling adjuvans pembrolizumab
    • Patient, der tilmeldes til fase 1b kohorte B eller C, vil påbegynde injektion af vaccine >= 28 dages kirurgisk resektion. Patienter, der har modtaget pembrolizumab som en del af det præoperative KEYNOTE 522-regimen, vil fortrinsvis blive optaget i kohorte B (kombination af TMV-vaccine med pembrolizumab) og vil modtage op til 9 cyklusser med adjuverende pembrolizumab hver 3. uge i henhold til standardbehandling. Vaccine vil blive administreret hver anden uge i 3 doser forud for de første tre ICI-cyklusser

  • Patienter, der har brystkræft i et tidligt stadie, som har en resterende sygdom efter afsluttet neoadjuverende kemoterapi med enten dosistæt doxorubicin-cyclophosphamid efterfulgt af paclitaxel eller docetaxel-cyclophosphamid:

    • Patient, der tilmelder sig fase 1a kohorte A, vil påbegynde injektion af vaccine >= 28 dage kirurgisk resektion
    • Patient, der tilmeldes til fase 1b kohorte B eller C, vil påbegynde injektion af vaccine >= 28 dages kirurgisk resektion. Patienterne vil blive tildelt enten pembrolizumab (kohorte B) hver 3. uge i 6 cyklusser eller ipilimumab (kohorte C) hver 3. uge i 4 cyklusser i kombination med TMV-vaccine baseret på tilgængelige slots i hver arm og den behandlende læges skøn. Vaccine vil blive administreret hver 2. uge i 3 doser; TMV-vaccinen vil blive indgivet før ICI-cyklussen, hvis ICI er på vej.

• Vægt af tumorvæv til fremstilling af vaccine skal være mindst 1 gram. Hos metastaserende patienter vil invasiv tumor i bryst- eller lymfeknudevæv fortrinsvis blive udvundet ved excisionsbiopsi for at sikre tilstrækkeligt udbytte. Hos metastaserende patienter, som gennemgår påbegyndelse af førstelinje standardbehandling systemisk behandling uden for studiet (dvs. pembrolizumab og kemoterapi hos en PD-L1-positiv patient), så vil opsamling af tumorvæv ideelt set finde sted før behandlingsstart af standardbehandlingsterapi for at maksimere cellulariteten. Metastaserende patienter, som har gennemgået mastektomi under kurativ behandling indledningsvis eller ikke har nogen invasiv sygdom i brystet, brystvæggen eller tilgængelige regionale lymfeknuder, vil blive evalueret for billed-guidede kernebiopsier af levermetastaser eller videoassisteret thoraskopisk kileresektion af lungemetastaser

  • Hos patienter med TNBC i et tidligt stadie, der gennemgår en kirurgisk indgreb, vil tumorvævet blive hentet under lumpektomi/mastektomi. Hos patienter i et tidligt stadie, som er identificeret som høj risiko for at have en resterende sygdom efter neoadjuverende kemoterapi eller som gennemgår resektion på forhånd, vil væv blive udtaget under planlagt lumpektomi eller mastektomi
• Målbar sygdom er ikke påkrævet hos metastaserende patienter, men patienter skal have tilstrækkelig tumor til at give 1g på biopsi for at muliggøre produktion af personlig TMV-vaccineprodukt
• Patienterne vil gennemgå kimlinjetestning for at vurdere for en BRCA1/BRCA2 skadelig mutation. Kendskab til kimlinjestatus er ikke påkrævet for at tilmelde dig undersøgelsen
• Kan og er villig til at gennemføre hele studiet efter studieskemaet
• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke. En kopi af den underskrevne informerede samtykkeformular vil blive opbevaret i patientens skema

Ekskluderingskriterier:

• Tumorvævets vægt er mindre end 1 gram
• Klinisk signifikante komorbide tilstande såsom kardiovaskulær sygdom eller signifikant perifer vaskulær (f.eks. ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt, ustabil angina) inden for 6 måneder efter studiestart, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, og ukontrolleret infektion
• Ingen anden malignitet undtagen tidligere brystkræft eller undtagen ikke-melanomatøs hudkræft inden for de seneste 5 år
• Igangværende eller planlagt systemisk anti-cancer terapi eller strålebehandling. Sidste cyklus af cytotoksisk behandling skal være >= 21 dage før C1D1 af vaccinen. Sidste cyklus af checkpoint-hæmmerbehandling er >= 28 dage før C1D1 af vaccinen. Sidste dosis af strålebehandling skal være >= 14 dage før C1D1 af vaccinen
• Gravid eller ammende, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Historie om allogen organtransplantation
• Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider til behandling af hjernemetastaser i mindst 7 dage før undersøgelsesbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Diagnosticering af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg /dag med prednison eller et tilsvarende kortikosteroid
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Kendt historie med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider eller tegn på aktiv pneumonitis
• Manglende genopretning efter grad 3 eller 4 toksicitet fra tidligere behandling
• For kombinationskohorten: tidligere grad 4 immunrelaterede bivirkninger på grund af tidligere ICI. Patienter, der oplevede grad 2 eller 3 toksicitet med tidligere ICI-behandling, kan tilmeldes, hvis toksiciteten vendte tilbage til =< grad 1