FabrY病における腎組織の線維症、炎症、酸素化 (FORTIFY)

添付されたプロトコルから:

はじめに ファブリー病は、正常な細胞機能に必須の酵素である酵素 alpha-galA をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる、まれな X 連鎖リソソーム疾患です。 酵素欠損は、実質的にすべての臓器でスフィンゴ糖脂質、特にグロボトリアオシルセラミド (Gb3) の進行性の蓄積を引き起こし、機能不全を引き起こし、最終的には臓器不全につながります。 ファブリー病は X 連鎖遺伝子変異によって引き起こされ、古典的な表現型を持つ男性における臨床的影響が最も深刻ですが、ファブリー病は男性と女性の両方に影響を与えます。 非古典的表現型を持つ男性と、より不均一な程度の臓器障害を示す女性ですが、これらの患者は依然として多系統臓器障害のリスクが高いため、いつ誰が必要かを判断するために広範なスクリーニングに参加し、繰り返し評価する必要があります。治療の。 しかし、いくつかの既知の遺伝子型を有する患者で明らかなように、α-galA活性がないか非常に低く、早期に多臓器障害を発症する患者では、予後に最も大きな影響を与える合併症の1つは腎臓の早期障害です。

ファブリー腎症 一般に、ファブリー病における腎臓障害の病因は十分に確立されていますが、実際の進行メカニズム、つまり治療アプローチの標的はほとんど知られていません。 ファブリー腎症は、尿細管全体の有足細胞、上皮細胞および内皮細胞におけるGb3沈着の蓄積を特徴とし、腎生検では、健康で機能している組織が修復性のびまん性線維症に置換されていることが示唆されます。 実際、Gb3 の蓄積と、腎糸球体濾過率の低下および尿中アルブミン排泄の増加との直接的な関連性が証拠によって示されており、どちらも腎損傷と機能低下の臨床的に検証されたバイオマーカーです。 ファブリー病における Gb3 の蓄積が最大でも全組織容積の 5% 未満であることを考えると、観察された不釣り合いかつ壊滅的な影響により、Gb3 には単なる蓄積を超えた追加の効果があるという提案につながりました。 酸化ストレス、内皮機能不全、および炎症は、Gb3 蓄積によって直接または間接的に誘発される重要なメカニズムとして提唱されており、その結果、機能している糸球体の細胞死が増加し、その結果、耐えられない修復性線維症が引き起こされます。 さらに、特定の細胞は損傷を受けやすく、ファブリー特異的治療から期待される恩恵を受けにくいようです。重要な例は腎有足細胞です。

ファブリー腎症と磁気共鳴画像法 腎低酸素症は現在、慢性腎臓病 (CKD) の発症に重要な役割を果たしていると考えられています。 新しい造影剤のない非侵襲性磁気共鳴画像法（MRI）を使用して、当社の共同パートナーは、I型糖尿病患者の腎低酸素症と病的な尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）レベルを報告しました。 このように、MRI の最近の進歩により、酸素化、炎症、線維化を非侵襲的に測定することにより、ファブリー腎症の基礎となる病理学的メカニズムを調査できるようになりました。 R2* 関連血液酸素化レベル依存性 (BOLD) MRI によって評価される腎臓の酸化能力は、腎皮質および髄質の酸素分圧のパラメーターとして検証されています。 さらに、動的な R2* シグナル伝達の変化は、慢性腎臓病の存在により低下する腎酸素化能力の非侵襲的、造影剤なしの尺度として検証されています。 同時に、動脈スピンラベリング (ASL) は、腎動脈および腎臓の総血流および局所血流の信頼できる測定値を提供できます。 最後に、炎症性および線維性負荷は、拡散強調配列とネイティブ T1 マッピングによって解明できます。 したがって、この新しい方法は、腎臓生理の重要な側面を描写するだけでなく、その基礎を形成する病態生理の解明が期待される変化を伴う、エネルギー酸素依存性能力の腎臓特有の変化、進行中の炎症、線維症の蓄積に関する情報を提供します。ファブリー腎症のこと。

最近の画像技術の進歩は、ファブリー腎症の早期発見に独自の可能性をもたらしていますが、病理学的に増加した UACR などの臨床的に確立されたリスクのバイオマーカーに対する検証の必要性があります。UACR は現在、終末期における糸球体機能の進行性喪失の最大の予測因子です。腎疾患全般およびファブリー腎症の段階。 病理学的 UACR レベルはファブリー腎症の最初の臨床徴候と考えられており、35 歳の男性の有病率は 50% と推定されています。 それほど重度ではない女性の間でも、最大 40% がタンパク尿を発症し、15% が臨床的に重大な腎イベントを経験するため、ファブリー病における UACR の増加が予後において重要であることは明らかです。 したがって、ガイドラインで推奨されているように、UACR レベルはファブリー腎症の重要な臨床パラメーターです。