Fibrose, inflamação, oxigenação do tecido renal na doença de FabrY (FORTIFY)

Do protocolo anexado:

Introdução A doença de Fabry é uma doença lisossomal rara ligada ao X, causada por mutações no gene que codifica a enzima alfa-galA, uma enzima essencial para a função celular normal. A deficiência enzimática causa acúmulo progressivo de glicoesfingolipídios, especialmente globotriaosilceramida (Gb3) em praticamente todos os órgãos, levando à disfunção e eventualmente à falência de órgãos. Embora a doença de Fabry seja causada por uma mutação genética ligada ao X e as implicações clínicas entre homens com fenótipo clássico sejam mais graves, a doença de Fabry afeta homens e mulheres. Homens com fenótipo não clássico e mulheres apresentam um grau mais heterogêneo de envolvimento de órgãos, no entanto, esses pacientes permanecem em risco aumentado de envolvimento de órgãos multissistêmicos e devem ser submetidos a uma triagem extensa, avaliada repetidamente para decidir quando e quem precisa. de tratamento. No entanto, como é evidente em pacientes com os vários genótipos conhecidos, que apresentam atividade alfa-galA nula ou muito baixa e desenvolvem envolvimento precoce de múltiplos órgãos, uma das complicações de maior impacto prognóstico é o envolvimento precoce do rim.

Nefropatia de Fabry Embora a etiologia da doença renal na doença de Fabry em geral esteja bem estabelecida, os mecanismos reais de progressão - e, portanto, os alvos da abordagem terapêutica - são em grande parte desconhecidos. A nefropatia de Fabry é caracterizada pelo acúmulo de deposição de Gb3 em podócitos, células epiteliais e células endoteliais ao longo dos túbulos, onde as biópsias renais sugerem que tecido saudável e funcional é substituído por fibrose difusa reparadora. Na verdade, as evidências mostram uma associação direta entre o acúmulo de Gb3 e um declínio na taxa de filtração glomerular renal e um aumento na excreção urinária de albumina – ambos biomarcadores clinicamente validados de lesão renal e declínio da função. Dado que a acumulação de Gb3 na doença de Fabry representa no máximo menos de 5% do volume total do tecido, os efeitos desproporcionais e devastadores observados levaram à proposta de que o Gb3 tivesse efeitos adicionais para além do mero armazenamento. O estresse oxidativo, a disfunção endotelial e a inflamação têm sido propostos como mecanismos importantes induzidos direta ou indiretamente pelo acúmulo de Gb3, resultando no aumento da morte celular de glomérulos funcionais, com fibrose reparadora inamenável como resultado. Além disso, certas células parecem mais susceptíveis a lesões e menos susceptíveis aos benefícios esperados do tratamento específico de Fabry; um exemplo importante são os podócitos renais.

Nefropatia de Fabry e ressonância magnética A hipóxia renal é agora considerada como desempenhando um papel fundamental no desenvolvimento da doença renal crônica (DRC). Usando uma nova ressonância magnética (MRI) não invasiva e sem contraste, nossos parceiros colaboradores relataram hipóxia renal em indivíduos com diabetes tipo I e níveis patológicos de relação albumina/creatinina urinária (UACR). Avanços recentes na ressonância magnética nos permitem investigar os mecanismos patológicos subjacentes à nefropatia de Fabry por meio de medições não invasivas de oxigenação, inflamação e fibrose. A capacidade oxidativa do rim avaliada por ressonância magnética dependente do nível de oxigenação sanguínea (BOLD) relacionada ao R2 * foi validada como um parâmetro de pressão parcial de oxigênio cortical e medular renal. Além disso, alterações na sinalização dinâmica do R2* foram validadas como uma medida não invasiva e sem contraste da capacidade de oxigenação renal, que fica reduzida com a presença de doença renal crônica. Ao mesmo tempo, a rotulagem arterial spin (ASL) é capaz de fornecer uma medida confiável do fluxo sanguíneo total, bem como do fluxo sanguíneo regional na artéria renal e no rim. Finalmente, a carga inflamatória e fibrótica pode ser elucidada por sequências ponderadas em difusão e mapeamento T1 nativo. Portanto, este novo método fornece informações sobre a mudança específica do rim na capacidade energética dependente de oxigênio, inflamação contínua e acúmulo de fibrose, com alterações que não apenas retratam aspectos-chave da fisiologia renal, mas também mudanças que devem elucidar a fisiopatologia que forma a própria base. da nefropatia de Fabry.

Embora os recentes avanços na imagem apresentem uma possibilidade única para a detecção precoce da nefropatia de Fabry, há necessidade de validação contra biomarcadores de risco clinicamente estabelecidos, como UACR patologicamente aumentado - atualmente o maior preditor de perda progressiva da função glomerular em relação ao final. doença renal em estágio geral e na nefropatia de Fabry. Os níveis patológicos de UACR são considerados o primeiro sinal clínico da nefropatia de Fabry, com prevalência estimada de 50% entre homens com 35 anos. Mesmo entre as mulheres, que muitas vezes sofrem de forma menos grave, até 40% desenvolvem proteinúria e 15% experimentam um evento renal clinicamente significativo, portanto, a importância prognóstica do aumento da UACR na doença de Fabry é evidente. Portanto, os níveis de UACR são o principal parâmetro clínico da nefropatia de Fabry, conforme recomendado nas diretrizes.