Fibrose, betændelse, iltning af nyrevæv ved Fabry-sygdom (FORTIFY)

Fra vedhæftet protokol:

Introduktion Fabrys sygdom er en sjælden X-bundet lysosomal lidelse forårsaget af mutationer i genet, der koder for enzymet alfa-galA, et essentielt enzym for normal cellulær funktion. Enzymmanglen forårsager progressiv ophobning af glycosphingolipider, især globotriaosylceramid (Gb3) i stort set alle organer, hvilket fører til dysfunktion og i sidste ende fører til organsvigt. Selvom Fabrys sygdom er forårsaget af en X-bundet genetisk mutation, og de kliniske implikationer blandt mænd med en klassisk fænotype er mest alvorlige, påvirker Fabrys sygdom både mænd og kvinder. Mænd med en ikke-klassisk fænotype og kvinder har en mere heterogen grad af organinvolvering, men disse patienter forbliver i øget risiko for multisystemorganinvolvering og skal deltage i omfattende screening, evalueret gentagne gange for at afgøre, hvornår og hvem der har behov af behandling. Men som det er tydeligt hos patienter med de adskillige kendte genotyper, som viser sig med ingen eller meget lav alfa-galA-aktivitet og udvikler tidlig multiorganinvolvering, er en af ​​komplikationerne med størst prognostisk indvirkning en tidlig involvering af nyren.

Fabry nefropati Selvom ætiologien for nyrepåvirkning i Fabrys sygdom generelt er veletableret, er de faktiske mekanismer for progression - og dermed målene for den terapeutiske tilgang - stort set ukendte. Fabry nefropati er karakteriseret ved akkumulering af Gb3-aflejring i podocytter, epitelceller og endotelceller i hele tubuli, hvor nyrebiopsier tyder på, at sundt, fungerende væv erstattes med reparativ diffus fibrose. Faktisk viser beviser en direkte sammenhæng mellem Gb3-akkumulering og både et fald i renal glomerulær filtrationshastighed og en stigning i urinalalbuminudskillelse - begge klinisk validerede biomarkører for nyreskade og fald i funktion. Da Gb3-akkumulering i Fabrys sygdom maksimalt udgør mindre end 5% af det totale vævsvolumen, har de observerede uforholdsmæssigt store og ødelæggende virkninger ført til, at forslaget om Gb3 har yderligere virkninger ud over blot opbevaring. Oxidativ stress, endothelial dysfunktion og inflammation er blevet foreslået som vigtige mekanismer induceret direkte eller indirekte af Gb3-akkumulering, hvilket resulterer i øget celledød af fungerende glomeruli med uopsættelig, reparerende fibrose som resultat. Desuden synes visse celler mere modtagelige for skader og mindre modtagelige for de fordele, der forventes af Fabry-specifik behandling; et vigtigt eksempel er renale podocytter.

Fabry nefropati og magnetisk resonansbilleddannelse Renal hypoxi anses nu for at spille en nøglerolle i udviklingen af ​​kronisk nyresygdom (CKD). Ved at bruge en ny kontrastfri, ikke-invasiv magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) har vores samarbejdspartnere rapporteret renal hypoxi hos personer med type I-diabetes og patologiske urinalbumin/kreatinin-forhold (UACR) niveauer. Nylige fremskridt inden for MR gør os således i stand til at undersøge de patologiske mekanismer, der understreger Fabry nefropati ved ikke-invasive målinger af iltning, inflammation og fibrose. Nyrens oxidative kapacitet evalueret ved R2*-relateret blodiltningsniveauafhængig (BOLD) MRI er blevet valideret som en parameter for nyrekortikalt og medullært oxygenpartialtryk. Endvidere er ændringer i dynamisk R2*-signalering blevet valideret som et ikke-invasivt, kontrastfrit mål for renal iltningskapacitet, som bliver reduceret med tilstedeværelsen af ​​kronisk nyresygdom. Samtidig er arteriel spin-mærkning (ASL) i stand til at give et pålideligt mål for total blodgennemstrømning såvel som regional blodgennemstrømning i nyrearterien og nyren. Endelig kan den inflammatoriske og fibrotiske byrde belyses ved diffusionsvægtede sekvenser og naturlig T1-kortlægning. Derfor giver denne nye metode information om nyrespecifik ændring i energisk iltafhængig kapacitet, vedvarende betændelse og akkumulering af fibrose, med ændringer, der ikke kun skildrer nøgleaspekter af nyrefysiologi, men ændringer, der forventes at belyse patofysiologien, der danner selve grundlaget af Fabry nefropati.

Mens de seneste fremskridt inden for billeddannelse giver en unik mulighed for tidlig påvisning af Fabry nefropati, er der behov for validering mod klinisk etablerede biomarkører for risiko såsom patologisk øget UACR - i øjeblikket den største forudsigelse for progressivt tab af glomerulær funktion med hensyn til slut- stadium nyresygdom generelt og i Fabry nefropati. Patologiske UACR-niveauer betragtes som det første kliniske tegn på Fabry nefropati, med en estimeret prævalens på 50% blandt mænd i alderen 35 år. Selv blandt kvinder, som ofte er mindre alvorligt ramt, udvikler op til 40 % proteinuri og 15 % oplever en klinisk signifikant nyrehændelse, og derfor er den prognostiske betydning af øget UACR ved Fabrys sygdom tydelig. Derfor er UACR-niveauer den vigtigste kliniske parameter for Fabry nefropati som anbefalet i retningslinjer.