Fibróza, zánět, okysličení ledvinové tkáně u Fabryho choroby (FORTIFY)

Z přiloženého protokolu:

Úvod Fabryho choroba je vzácné X-vázané lysozomální onemocnění způsobené mutacemi v genu kódujícím enzym alfa-galA, nezbytný enzym pro normální buněčnou funkci. Nedostatek enzymu způsobuje progresivní akumulaci glykosfingolipidů, zejména globotriaosylceramidu (Gb3) prakticky ve všech orgánech, což vede k dysfunkci a nakonec vede k selhání orgánů. Ačkoli je Fabryho choroba způsobena genetickou mutací vázanou na X a klinické důsledky u mužů s klasickým fenotypem jsou nejzávažnější, Fabryho choroba postihuje muže i ženy. Muži s neklasickým fenotypem a ženy s heterogennějším stupněm orgánového postižení, u těchto pacientů však zůstává zvýšené riziko multisystémového orgánového postižení a musí absolvovat rozsáhlý screening, opakovaně vyhodnocovaný, aby se rozhodlo, kdy a kdo je potřebuje léčby. Jak je však patrné u pacientů s několika známými genotypy, kteří vykazují žádnou nebo velmi nízkou aktivitu alfa-galA a rozvíjejí časné multiorgánové postižení, jednou z komplikací s největším prognostickým dopadem je časné postižení ledvin.

Fabryho nefropatie Ačkoli je etiologie postižení ledvin u Fabryho choroby obecně dobře prozkoumána, skutečné mechanismy progrese – a tím i cíle terapeutického přístupu – jsou z velké části neznámé. Fabryho nefropatie je charakterizována akumulací ukládání Gb3 v podocytech, epiteliálních buňkách a endoteliálních buňkách v tubulech, kde biopsie ledvin naznačuje, že zdravá, fungující tkáň je nahrazena reparativní difuzní fibrózou. Důkazy skutečně ukazují přímou souvislost mezi akumulací Gb3 a poklesem rychlosti renální glomerulární filtrace a zvýšením vylučování albuminu močí – oba klinicky ověřené biomarkery poškození ledvin a poklesu funkce. Vzhledem k tomu, že akumulace Gb3 u Fabryho choroby představuje maximálně méně než 5 % celkového objemu tkáně, vedly pozorované nepřiměřené a devastující účinky k návrhu, že Gb3 bude mít další účinky nad rámec pouhého skladování. Oxidační stres, endoteliální dysfunkce a zánět byly navrženy jako důležité mechanismy indukované přímo nebo nepřímo akumulací Gb3, což má za následek zvýšenou buněčnou smrt funkčních glomerulů s nezvratnou, reparativní fibrózou. Dále se zdá, že určité buňky jsou náchylnější k poranění a méně náchylné k výhodám očekávaným od Fabryho specifické léčby; důležitým příkladem jsou renální podocyty.

Fabryho nefropatie a magnetická rezonance Renální hypoxie je nyní považována za klíčovou roli v rozvoji chronického onemocnění ledvin (CKD). Pomocí nového neinvazivního zobrazování magnetickou rezonancí bez kontrastu (MRI) naši spolupracující partneři zaznamenali renální hypoxii u subjektů s diabetem I. typu a patologickými hladinami poměru albumin/kreatinin v moči (UACR). Nedávné pokroky v MRI nám tedy umožňují zkoumat patologické mechanismy podtrhující Fabryho nefropatii neinvazivním měřením oxygenace, zánětu a fibrózy. Oxidační kapacita ledvin hodnocená pomocí R2* závislého na hladině okysličení krve (BOLD) MRI byla ověřena jako parametr renálního kortikálního a medulárního parciálního tlaku kyslíku. Kromě toho byly změny dynamické R2*-signalizace ověřeny jako neinvazivní měření renální oxygenační kapacity bez kontrastu, která se snižuje s přítomností chronického onemocnění ledvin. Současně je arteriální spinové značení (ASL) schopné poskytnout spolehlivé měření celkového průtoku krve i regionálního průtoku krve v renální tepně a ledvině. Nakonec lze zánětlivou a fibrotickou zátěž objasnit pomocí difuzně vážených sekvencí a nativního T1-mapování. Proto tato nová metoda poskytuje informace o ledvinově specifickém posunu energetické kapacity závislé na kyslíku, probíhajícím zánětu a akumulaci fibrózy, přičemž změny nejen zobrazují klíčové aspekty fyziologie ledvin, ale očekávané změny objasní patofyziologii tvořící samotný základ Fabryho nefropatie.

Zatímco nedávný pokrok v zobrazování představuje jedinečnou možnost pro včasnou detekci Fabryho nefropatie, existuje potřeba validace proti klinicky zavedeným biomarkerům rizika, jako je patologicky zvýšený UACR – v současnosti největší prediktor progresivní ztráty glomerulární funkce s ohledem na end- stádiu onemocnění ledvin obecně a u Fabryho nefropatie. Patologické hladiny UACR jsou považovány za první klinický příznak Fabryho nefropatie s odhadovanou prevalencí 50 % u mužů ve věku 35 let. Dokonce i mezi ženami, které jsou často méně závažně postiženy, se až u 40 % rozvine proteinurie au 15 % klinicky významná renální příhoda, takže prognostický význam zvýšené UACR u Fabryho choroby je evidentní. Proto jsou hladiny UACR klíčovým klinickým parametrem Fabryho nefropatie, jak je doporučeno v doporučeních.