파브리병에서 신장 조직의 섬유증, 염증, 산소화 (FORTIFY)

첨부된 프로토콜에서:

서문 파브리병은 정상적인 세포 기능에 필수적인 효소인 알파-galA 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 드문 X-연관 리소좀 질환입니다. 효소 결핍은 사실상 모든 기관에서 글리코스핑고지질, 특히 글로보트리아오실세라마이드(Gb3)의 점진적인 축적을 유발하여 기능 장애를 일으키고 결국 기관 부전을 초래합니다. 파브리병은 X-연관 유전적 돌연변이에 의해 발생하고 고전적 표현형을 가진 남성의 임상적 의미가 가장 심각하지만, 파브리병은 남성과 여성 모두에게 영향을 미칩니다. 비고전적 표현형을 가진 남성과 더 이질적인 정도의 장기 침범을 보이는 여성. 그러나 이들 환자는 여전히 다기관 장기 침범의 위험이 높으며 언제, 누구에게 필요한지 결정하기 위해 반복적으로 평가되는 광범위한 선별검사에 참석해야 합니다. 치료의. 그러나 알파-galA 활성이 없거나 매우 낮고 초기 다기관 침범이 발생하는 몇 가지 알려진 유전자형을 가진 환자에서 분명한 바와 같이 예후에 가장 큰 영향을 미치는 합병증 중 하나는 신장의 조기 침범입니다.

파브리병 신장병증 파브리병의 신장 손상 원인은 일반적으로 잘 확립되어 있지만, 실제 진행 메커니즘과 이에 따른 치료 접근법의 목표는 거의 알려져 있지 않습니다. 파브리 신병증은 세뇨관 전체의 족세포, 상피 세포 및 내피 세포에 Gb3 침착이 축적되는 것이 특징이며, 여기서 신장 생검을 통해 건강하고 기능하는 조직이 회복성 미만성 섬유증으로 대체되는 것으로 나타났습니다. 실제로 증거에 따르면 Gb3 축적과 신장 사구체 여과율 감소 및 소변 알부민 배설 증가 사이의 직접적인 연관성이 나타납니다. 두 가지 모두 신장 손상 및 기능 저하에 대한 임상적으로 검증된 바이오마커입니다. 파브리병에서 Gb3 축적이 최대 전체 조직 부피의 5% 미만을 차지한다는 점을 고려하면, 관찰된 불균형하고 파괴적인 효과로 인해 Gb3가 단순한 저장 이상의 추가 효과를 갖는다는 제안이 나왔습니다. 산화 스트레스, 내피 기능 장애 및 염증은 Gb3 축적에 의해 직접 또는 간접적으로 유도되는 중요한 메커니즘으로 제안되었으며, 결과적으로 치료할 수 없는 회복성 섬유증과 함께 기능하는 사구체의 세포 사멸이 증가하게 됩니다. 더욱이, 특정 세포는 손상에 더 취약하고 Fabry 특이적 치료에서 기대되는 이점에 덜 취약한 것으로 보입니다. 중요한 예는 신장 족세포입니다.

파브리 신병증 및 자기공명영상 신장 저산소증은 이제 만성 신장 질환(CKD)의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 간주됩니다. 우리의 협력 파트너들은 새로운 조영제 없는 비침습적 자기공명영상(MRI)을 사용하여 제1형 당뇨병과 병리학적 요알부민/크레아티닌 비율(UACR) 수치가 있는 피험자의 신장 저산소증을 보고했습니다. 따라서 MRI의 최근 발전을 통해 우리는 산소화, 염증 및 섬유증을 비침습적으로 측정하여 파브리 신병증을 뒷받침하는 병리학적 메커니즘을 조사할 수 있습니다. R2* 관련 혈액 산소화 수준 의존적(굵은) MRI로 평가된 신장의 산화 능력은 신장 피질 및 수질 산소 분압의 매개변수로 검증되었습니다. 또한, 동적 R2* 신호의 변화는 만성 신장 질환의 존재로 인해 감소되는 신장 산소화 능력의 비침습적, 조영제 없는 측정으로 검증되었습니다. 동시에, 동맥 스핀 라벨링(ASL)은 전체 혈류뿐만 아니라 신장 동맥과 신장의 국소 혈류에 대한 신뢰할 수 있는 측정값을 제공할 수 있습니다. 마지막으로, 염증성 및 섬유성 부담은 확산 가중치 시퀀스 및 기본 T1 매핑을 통해 설명할 수 있습니다. 따라서 이 새로운 방법은 신장 생리학의 주요 측면을 묘사할 뿐만 아니라 기초를 형성하는 병태생리학을 설명할 것으로 예상되는 변화를 통해 에너지 산소 의존성 용량, 진행 중인 염증 및 섬유증 축적의 신장 특이적 변화에 대한 정보를 제공합니다. 파브리 신장병증.

최근 영상 기술의 발전으로 파브리 신병증을 조기에 발견할 수 있는 고유한 가능성이 제시되었지만, 병리학적으로 증가된 UACR과 같은 임상적으로 확립된 위험 바이오마커에 대한 검증이 필요합니다. 일반적으로 신장 질환 단계와 파브리 신장병증의 단계입니다. 병리학적 UACR 수치는 파브리 신병증의 첫 번째 임상 징후로 간주되며, 35세 남성의 유병률은 50%로 추정됩니다. 종종 덜 심각하게 고통받는 여성에서도 최대 40%에서 단백뇨가 발생하고 15%에서 임상적으로 중요한 신장 문제가 발생하므로 파브리병에서 UACR 증가의 예후 중요성은 분명합니다. 따라서 UACR 수치는 가이드라인에서 권장하는 대로 파브리 신병증의 주요 임상 매개변수입니다.