Zwłóknienie, zapalenie, dotlenienie tkanki nerek w chorobie FabrY (FORTIFY)

Z załączonego protokołu:

Wprowadzenie Choroba Fabry’ego jest rzadką chorobą lizosomalną sprzężoną z chromosomem X, spowodowaną mutacjami w genie kodującym enzym alfa-galA, enzym niezbędny do prawidłowego funkcjonowania komórek. Niedobór enzymu powoduje postępującą akumulację glikosfingolipidów, zwłaszcza globotriaozyloceramidu (Gb3), praktycznie we wszystkich narządach, co prowadzi do dysfunkcji i ostatecznie prowadzi do niewydolności narządów. Chociaż choroba Fabry'ego jest spowodowana mutacją genetyczną sprzężoną z chromosomem X, a implikacje kliniczne u mężczyzn o klasycznym fenotypie są najpoważniejsze, choroba Fabry'ego dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety. Mężczyźni z nieklasycznym fenotypem i kobiety charakteryzują się bardziej zróżnicowanym stopniem zajęcia narządów, jednak u tych pacjentów ryzyko zajęcia narządów wielonarządowych jest nadal zwiększone i należy ich poddać szeroko zakrojonym badaniom przesiewowym, wielokrotnie ocenianym, aby zdecydować, kiedy i kto jest w potrzebie leczenia. Jednakże, jak widać u pacjentów z kilkoma znanymi genotypami, u których nie występuje aktywność alfa-galA-galA lub jest ona bardzo niska i rozwija się wczesne zajęcie wielu narządów, jednym z powikłań o największym wpływie prognostycznym jest wczesne zajęcie nerek.

Nefropatia Fabry'ego Chociaż etiologia chorób nerek w chorobie Fabry'ego jest ogólnie dobrze poznana, rzeczywiste mechanizmy postępu - a tym samym cele leczenia - są w dużej mierze nieznane. Nefropatia Fabry'ego charakteryzuje się gromadzeniem się Gb3 w podocytach, komórkach nabłonkowych i komórkach śródbłonka w kanalikach, gdzie biopsje nerek sugerują, że zdrowa, funkcjonująca tkanka zostaje zastąpiona regeneracyjnym rozlanym zwłóknieniem. Rzeczywiście, dowody wskazują na bezpośredni związek pomiędzy akumulacją Gb3 i zarówno spadkiem współczynnika filtracji kłębuszkowej w nerkach, jak i wzrostem wydalania albumin z moczem – oba potwierdzone klinicznie biomarkery uszkodzenia nerek i pogorszenia ich funkcji. Biorąc pod uwagę, że akumulacja Gb3 w chorobie Fabry’ego wynosi maksymalnie mniej niż 5% całkowitej objętości tkanki, zaobserwowane nieproporcjonalne i niszczycielskie skutki doprowadziły do ​​wniosku, że Gb3 ma dodatkowe skutki wykraczające poza zwykłe przechowywanie. Zaproponowano, że stres oksydacyjny, dysfunkcja śródbłonka i zapalenie są ważnymi mechanizmami indukowanymi bezpośrednio lub pośrednio przez akumulację Gb3, prowadzącymi do zwiększonej śmierci komórek funkcjonujących kłębuszków, w wyniku czego dochodzi do nieuleczalnego, naprawczego zwłóknienia. Co więcej, niektóre komórki wydają się bardziej podatne na uszkodzenia i mniej podatne na korzyści oczekiwane w wyniku leczenia specyficznego dla Fabry'ego; ważnym przykładem są podocyty nerek.

Nefropatia Fabry'ego i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego Obecnie uważa się, że niedotlenienie nerek odgrywa kluczową rolę w rozwoju przewlekłej choroby nerek (CKD). Korzystając z nowatorskiego, nieinwazyjnego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) bez kontrastu, nasi współpracownicy zgłosili niedotlenienie nerek u pacjentów z cukrzycą typu I i nieprawidłowym stosunkiem albuminy do kreatyniny w moczu (UACR). Ostatnie postępy w MRI umożliwiają zatem badanie patologicznych mechanizmów leżących u podstaw nefropatii Fabry'ego poprzez nieinwazyjne pomiary utlenowania, stanu zapalnego i zwłóknienia. Zdolność oksydacyjna nerek oceniana za pomocą MRI zależnego od R2* zależnego od poziomu utlenowania krwi (BOLD) została potwierdzona jako parametr ciśnienia parcjalnego tlenu w korze i rdzeniu nerek. Co więcej, potwierdzono, że zmiany w dynamicznej sygnalizacji R2* stanowią nieinwazyjną, niewymagającą kontrastu miarę zdolności utlenowania nerek, która ulega zmniejszeniu w przypadku przewlekłej choroby nerek. Jednocześnie znakowanie wirowania tętniczego (ASL) jest w stanie zapewnić wiarygodną miarę całkowitego przepływu krwi, a także regionalnego przepływu krwi w tętnicy nerkowej i nerce. Wreszcie, obciążenie zapalne i zwłóknieniowe można wyjaśnić za pomocą sekwencji ważonych dyfuzyjnie i natywnego mapowania T1. Dlatego ta nowatorska metoda dostarcza informacji na temat specyficznych dla nerek zmian w zdolności energetycznej zależnej od tlenu, trwającego stanu zapalnego i akumulacji zwłóknienia, przy czym zmiany nie tylko ukazują kluczowe aspekty fizjologii nerek, ale mają także wyjaśnić patofizjologię stanowiącą podstawę nefropatii Fabry’ego.

Chociaż ostatnie postępy w obrazowaniu stwarzają wyjątkową możliwość wczesnego wykrywania nefropatii Fabry’ego, istnieje potrzeba walidacji w oparciu o klinicznie ustalone biomarkery ryzyka, takie jak patologicznie zwiększone UACR – obecnie największy czynnik prognostyczny postępującej utraty funkcji kłębuszków w odniesieniu do końca ogólnie w zaawansowanym stadium choroby nerek oraz w nefropatii Fabry’ego. Patologiczny poziom UACR jest uważany za pierwszy kliniczny objaw nefropatii Fabry’ego, a jego częstość występowania szacuje się na 50% wśród mężczyzn w wieku 35 lat. Nawet wśród kobiet, które często są mniej dotknięte chorobą, aż u 40% rozwija się białkomocz, a u 15% klinicznie istotne zdarzenie nerkowe, zatem znaczenie prognostyczne zwiększonego UACR w chorobie Fabry’ego jest oczywiste. Dlatego też, zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych, poziom UACR jest kluczowym parametrem klinicznym nefropatii Fabry’ego.