Fibrosi, infiammazione, ossigenazione del tessuto renale nella malattia di FabrY (FORTIFY)

Dal protocollo allegato:

Introduzione La malattia di Fabry è una rara malattia lisosomiale legata all'X causata da mutazioni nel gene che codifica per l'enzima alfa-galA, un enzima essenziale per la normale funzione cellulare. La carenza enzimatica provoca un progressivo accumulo di glicosfingolipidi, in particolare di globotriaosilceramide (Gb3), praticamente in tutti gli organi, portando a disfunzioni e infine a insufficienza d'organo. Sebbene la malattia di Fabry sia causata da una mutazione genetica legata all'X e le implicazioni cliniche siano più gravi negli uomini con un fenotipo classico, la malattia di Fabry colpisce sia i maschi che le femmine. Gli uomini con un fenotipo non classico e le femmine presentano un grado più eterogeneo di coinvolgimento degli organi, tuttavia, questi pazienti rimangono ad aumentato rischio di coinvolgimento multiorgano e devono essere sottoposti a screening approfonditi, valutati ripetutamente per decidere quando e chi ne ha bisogno. di trattamento. Tuttavia, come evidente nei pazienti con i diversi genotipi conosciuti, che presentano un'attività alfa-galA assente o molto bassa e sviluppano un coinvolgimento multiorgano precoce, una delle complicanze di maggiore impatto prognostico è un coinvolgimento precoce del rene.

Nefropatia di Fabry Sebbene l'eziologia dell'affezione renale nella malattia di Fabry in generale sia ben definita, i reali meccanismi di progressione - e quindi gli obiettivi dell'approccio terapeutico - sono in gran parte sconosciuti. La nefropatia di Fabry è caratterizzata dall'accumulo di depositi di Gb3 nei podociti, nelle cellule epiteliali e nelle cellule endoteliali attraverso i tubuli, dove le biopsie renali suggeriscono che il tessuto sano e funzionante viene sostituito con fibrosi diffusa riparativa. In effetti, le prove mostrano un’associazione diretta tra l’accumulo di Gb3 e sia un declino della velocità di filtrazione glomerulare renale che un aumento dell’escrezione urinaria di albumina – entrambi biomarcatori clinicamente validati di danno renale e declino della funzionalità. Dato che l’accumulo di Gb3 nella malattia di Fabry rappresenta al massimo meno del 5% del volume totale dei tessuti, gli effetti sproporzionati e devastanti osservati hanno portato a suggerire che il Gb3 abbia effetti aggiuntivi oltre al semplice deposito. Lo stress ossidativo, la disfunzione endoteliale e l'infiammazione sono stati proposti come importanti meccanismi indotti direttamente o indirettamente dall'accumulo di Gb3, con conseguente aumento della morte cellulare dei glomeruli funzionanti con conseguente fibrosi riparativa non trattabile. Inoltre, alcune cellule sembrano più suscettibili al danno e meno suscettibili ai benefici attesi dal trattamento specifico di Fabry; un esempio importante sono i podociti renali.

Nefropatia di Fabry e risonanza magnetica Si ritiene oggi che l'ipossia renale svolga un ruolo chiave nello sviluppo della malattia renale cronica (IRC). Utilizzando una nuova risonanza magnetica (MRI) non invasiva e senza contrasto, i nostri partner hanno segnalato ipossia renale in soggetti con diabete di tipo I e livelli patologici di rapporto albumina/creatinina urinaria (UACR). I recenti progressi nella risonanza magnetica ci consentono quindi di indagare i meccanismi patologici alla base della nefropatia di Fabry mediante misurazioni non invasive di ossigenazione, infiammazione e fibrosi. La capacità ossidativa del rene valutata mediante risonanza magnetica dipendente dal livello di ossigenazione del sangue correlata a R2* (BOLD) è stata convalidata come parametro della pressione parziale di ossigeno corticale e midollare renale. Inoltre, i cambiamenti nella segnalazione dinamica R2* sono stati convalidati come misura non invasiva e priva di contrasto della capacità di ossigenazione renale, che si riduce in presenza di malattia renale cronica. Allo stesso tempo, l'arterial spin labeling (ASL) è in grado di fornire una misura affidabile del flusso sanguigno totale e del flusso sanguigno regionale nell'arteria renale e nel rene. Infine, il carico infiammatorio e fibrotico può essere chiarito mediante sequenze pesate in diffusione e mappatura T1 nativa. Pertanto, questo nuovo metodo fornisce informazioni sullo spostamento specifico del rene nella capacità energetica ossigeno-dipendente, sull’infiammazione in corso e sull’accumulo di fibrosi, con cambiamenti che non solo descrivono aspetti chiave della fisiologia renale, ma cambiamenti dovrebbero chiarire la fisiopatologia che ne costituisce la base stessa. della nefropatia di Fabry.

Sebbene i recenti progressi nell'imaging presentino una possibilità unica per la diagnosi precoce della nefropatia di Fabry, vi è la necessità di validazione rispetto a biomarcatori di rischio clinicamente stabiliti come l'UACR patologicamente aumentato - attualmente il più grande predittore di perdita progressiva della funzione glomerulare per quanto riguarda la fine della nefropatia. stadio della malattia renale in generale e nella nefropatia di Fabry. I livelli patologici di UACR sono considerati il ​​primo segno clinico della nefropatia di Fabry, con una prevalenza stimata del 50% tra gli uomini di età pari a 35 anni. Anche tra le donne, che spesso ne sono affette in maniera meno grave, fino al 40% sviluppa proteinuria e il 15% manifesta un evento renale clinicamente significativo; pertanto, l'importanza prognostica di un aumento dell'UACR nella malattia di Fabry è evidente. Pertanto, i livelli di UACR rappresentano il parametro clinico chiave della nefropatia di Fabry, come raccomandato nelle linee guida.