Fibrose, Entzündung, Sauerstoffanreicherung des Nierengewebes bei FabrY-Krankheit (FORTIFY)

Aus dem beigefügten Protokoll:

Einleitung Morbus Fabry ist eine seltene X-chromosomale lysosomale Erkrankung, die durch Mutationen im Gen verursacht wird, das für das Enzym Alpha-GalA kodiert, ein essentielles Enzym für die normale Zellfunktion. Der Enzymmangel führt zu einer fortschreitenden Anreicherung von Glykosphingolipiden, insbesondere Globotriaosylceramid (Gb3), in praktisch allen Organen, was zu Funktionsstörungen und schließlich zum Organversagen führt. Obwohl Morbus Fabry durch eine X-chromosomale genetische Mutation verursacht wird und die klinischen Auswirkungen bei Männern mit einem klassischen Phänotyp am schwerwiegendsten sind, betrifft Morbus Fabry sowohl Männer als auch Frauen. Männer mit einem nicht-klassischen Phänotyp und Frauen weisen einen heterogeneren Grad der Organbeteiligung auf. Bei diesen Patienten besteht jedoch weiterhin ein erhöhtes Risiko für eine Organbeteiligung mehrerer Systeme und sie müssen sich einem umfangreichen Screening unterziehen, das wiederholt evaluiert wird, um zu entscheiden, wann und bei wem ein Bedarf besteht der Behandlung. Wie jedoch bei Patienten mit den verschiedenen bekannten Genotypen deutlich wird, die keine oder nur eine sehr geringe Alpha-GalA-Aktivität aufweisen und eine frühe Beteiligung mehrerer Organe entwickeln, ist eine der Komplikationen mit den größten prognostischen Auswirkungen eine frühe Beteiligung der Niere.

Fabry-Nephropathie Obwohl die Ätiologie der Nierenerkrankung bei Morbus Fabry im Allgemeinen gut geklärt ist, sind die tatsächlichen Mechanismen des Fortschreitens – und damit die Ziele des therapeutischen Ansatzes – weitgehend unbekannt. Die Fabry-Nephropathie ist durch die Anhäufung von Gb3-Ablagerungen in Podozyten, Epithelzellen und Endothelzellen in den gesamten Tubuli gekennzeichnet, wobei Nierenbiopsien darauf hindeuten, dass gesundes, funktionierendes Gewebe durch reparative diffuse Fibrose ersetzt wird. Tatsächlich gibt es Belege für einen direkten Zusammenhang zwischen der Gb3-Akkumulation und sowohl einem Rückgang der renalen glomerulären Filtrationsrate als auch einem Anstieg der Albuminausscheidung im Urin – beides klinisch validierte Biomarker für Nierenschäden und Funktionseinbußen. Angesichts der Tatsache, dass die Gb3-Akkumulation bei der Fabry-Krankheit maximal weniger als 5 % des gesamten Gewebevolumens ausmacht, haben die beobachteten unverhältnismäßigen und verheerenden Auswirkungen zu der Annahme geführt, dass Gb3 über die bloße Speicherung hinaus zusätzliche Auswirkungen hat. Oxidativer Stress, endotheliale Dysfunktion und Entzündungen wurden als wichtige Mechanismen vorgeschlagen, die direkt oder indirekt durch die Gb3-Akkumulation induziert werden und zu einem erhöhten Zelltod funktionierender Glomeruli mit der Folge einer unheilbaren, reparativen Fibrose führen. Darüber hinaus scheinen bestimmte Zellen anfälliger für Verletzungen und weniger anfällig für die erwarteten Vorteile einer Fabry-spezifischen Behandlung zu sein; Ein wichtiges Beispiel sind Nierenpodozyten.

Fabry-Nephropathie und Magnetresonanztomographie Der renalen Hypoxie wird mittlerweile eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) zugeschrieben. Mithilfe einer neuartigen kontrastmittelfreien, nicht-invasiven Magnetresonanztomographie (MRT) haben unsere Kooperationspartner über Nierenhypoxie bei Patienten mit Typ-I-Diabetes und pathologischen Albumin/Kreatinin-Verhältnissen (UACR) im Urin berichtet. Die jüngsten Fortschritte in der MRT ermöglichen es uns daher, die pathologischen Mechanismen, die der Fabry-Nephropathie zugrunde liegen, durch nicht-invasive Messungen der Sauerstoffversorgung, Entzündung und Fibrose zu untersuchen. Die Oxidationskapazität der Niere, die mittels R2*-bezogener Blutoxygenierungsniveau-abhängiger (BOLD) MRT bewertet wurde, wurde als Parameter des renalen kortikalen und medullären Sauerstoffpartialdrucks validiert. Darüber hinaus wurden Veränderungen in der dynamischen R2*-Signalübertragung als nicht-invasives, kontrastmittelfreies Maß für die Sauerstoffversorgungskapazität der Niere validiert, die bei Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung abnimmt. Gleichzeitig ist die arterielle Spinmarkierung (ASL) in der Lage, eine zuverlässige Messung des gesamten Blutflusses sowie des regionalen Blutflusses in der Nierenarterie und der Niere zu liefern. Schließlich kann die entzündliche und fibrotische Belastung durch diffusionsgewichtete Sequenzen und natives T1-Mapping aufgeklärt werden. Daher liefert diese neuartige Methode Informationen über die nierenspezifische Verschiebung der energetischen, sauerstoffabhängigen Kapazität, die anhaltende Entzündung und die Anhäufung von Fibrose, wobei Veränderungen nicht nur Schlüsselaspekte der Nierenphysiologie darstellen, sondern auch Veränderungen, von denen erwartet wird, dass sie Aufschluss über die zugrunde liegende Pathophysiologie geben der Fabry-Nephropathie.

Während die jüngsten Fortschritte in der Bildgebung eine einzigartige Möglichkeit zur Früherkennung der Fabry-Nephropathie darstellen, besteht Bedarf an einer Validierung anhand klinisch etablierter Risikobiomarker wie pathologisch erhöhter UACR – derzeit der größte Prädiktor für einen fortschreitenden Verlust der glomerulären Funktion im Hinblick auf End- Nierenerkrankungen im Allgemeinen und bei Fabry-Nephropathie. Pathologische UACR-Werte gelten als erstes klinisches Anzeichen einer Fabry-Nephropathie, mit einer geschätzten Prävalenz von 50 % bei Männern im Alter von 35 Jahren. Selbst bei Frauen, die oft weniger stark betroffen sind, entwickeln bis zu 40 % eine Proteinurie und 15 % erleben ein klinisch signifikantes renales Ereignis, sodass die prognostische Bedeutung einer erhöhten UACR bei Morbus Fabry offensichtlich ist. Daher ist der UACR-Spiegel der wichtigste klinische Parameter der Fabry-Nephropathie, wie in den Leitlinien empfohlen.