Fibroosi, tulehdus, munuaiskudoksen hapettuminen FabrYn taudissa (FORTIFY)

Liitteenä olevasta protokollasta:

Johdanto Fabryn tauti on harvinainen X-kytketty lysosomaalinen sairaus, joka johtuu mutaatioista geenissä, joka koodaa entsyymiä alfa-galA, joka on olennainen entsyymi normaalille solutoiminnalle. Entsyymipuutos aiheuttaa glykosfingolipidien, erityisesti globotriaosyyliseramidin (Gb3) asteittaista kertymistä käytännössä kaikkiin elimiin, mikä johtaa toimintahäiriöihin ja lopulta elinten vajaatoimintaan. Vaikka Fabryn taudin aiheuttaa X-kytketty geneettinen mutaatio ja kliiniset vaikutukset miehillä, joilla on klassinen fenotyyppi, ovat vakavimpia, Fabryn tauti vaikuttaa sekä miehiin että naisiin. Miehillä, joilla on ei-klassinen fenotyyppi, ja naisilla on heterogeenisempi elinten osallistumisaste, mutta näillä potilailla on edelleen lisääntynyt riski saada monijärjestelmäelin osallistuminen, ja heidän on osallistuttava laajaan seulontaan, joka arvioidaan toistuvasti, jotta voidaan päättää, milloin ja kuka tarvitsee apua. hoidosta. Kuitenkin, kuten on ilmeistä potilailla, joilla on useita tunnettuja genotyyppejä, joilla ei ole alfa-galA-aktiivisuutta tai se on erittäin alhainen ja joihin kehittyy varhainen usean elimen osallistuminen, yksi suurimman ennustevaikutuksen komplikaatioista on munuaisten varhainen osallistuminen.

Fabryn nefropatia Vaikka Fabryn taudin munuaisvaurion etiologia on yleisesti ottaen vakiintunut, todelliset etenemismekanismit - ja siten terapeuttisen lähestymistavan tavoitteet - ovat suurelta osin tuntemattomia. Fabryn nefropatialle on tunnusomaista Gb3:n kerääntyminen podosyytteihin, epiteelisoluihin ja endoteelisoluihin kaikkialla tubuluksissa, joissa munuaisbiopsiat viittaavat siihen, että terve, toimiva kudos on korvattu reparatiivisella diffuusilla fibroosilla. Todisteet todellakin osoittavat suoran yhteyden Gb3:n kertymisen ja munuaisten glomerulusten suodatusnopeuden laskun ja virtsan albumiinin erittymisen lisääntymisen välillä - molemmat kliinisesti validoituja munuaisvaurion ja toiminnan heikkenemisen biomarkkereita. Koska Gb3:n kertyminen Fabryn taudissa on alle 5 % kudosten kokonaistilavuudesta maksimissaan, havaitut suhteettomat ja tuhoisat vaikutukset ovat johtaneet siihen, että Gb3:lla on lisävaikutuksia pelkän varastoinnin lisäksi. Oksidatiivista stressiä, endoteelin toimintahäiriötä ja tulehdusta on ehdotettu tärkeiksi mekanismeiksi, jotka Gb3:n kerääntyminen indusoi suoraan tai epäsuorasti, mikä johtaa toimivien glomerulusten lisääntyneeseen solukuolemaan, jonka seurauksena on korjaamaton, korjaava fibroosi. Lisäksi tietyt solut näyttävät olevan alttiimpia vaurioille ja vähemmän alttiita Fabry-spesifisestä hoidosta odotetuille hyödyille; tärkeä esimerkki ovat munuaisten podosyytit.

Fabryn nefropatia ja magneettikuvaus Munuaisten hypoksialla katsotaan nykyään olevan keskeinen rooli kroonisen munuaissairauden (CKD) kehittymisessä. Käyttämällä uutta kontrastitonta, ei-invasiivista magneettikuvausta (MRI), yhteistyökumppanimme ovat raportoineet munuaisten hypoksiasta potilailla, joilla on tyypin I diabetes ja patologinen virtsan albumiini/kreatiniinisuhde (UACR). MRI:n viimeaikaiset edistysaskeleet antavat näin ollen mahdollisuuden tutkia patologisia mekanismeja, jotka korostavat Fabryn nefropatiaa mittaamalla non-invasiivisesti hapetusta, tulehdusta ja fibroosia. Munuaisten oksidatiivinen kapasiteetti, joka on arvioitu R2*:een liittyvällä veren hapetustasosta riippuvaisella (BOLD) MRI:llä, on validoitu munuaisen aivokuoren ja ydinhapen osapaineen parametriksi. Lisäksi muutokset dynaamisessa R2*-signaalissa on validoitu ei-invasiiviseksi, kontrastivapaaksi munuaisten hapetuskapasiteetin mittariksi, joka heikkenee kroonisen munuaissairauden myötä. Samanaikaisesti valtimoiden spin-leimaus (ASL) pystyy tarjoamaan luotettavan mittauksen kokonaisverenkierrosta sekä alueellisesta verenvirtauksesta munuaisvaltimossa ja munuaisissa. Lopuksi tulehdus- ja fibroottinen taakka voidaan selvittää diffuusiopainotettujen sekvenssien ja natiivin T1-kartoituksen avulla. Siksi tämä uusi menetelmä tarjoaa tietoa munuaisspesifisistä muutoksista energeettisessä hapesta riippuvaisessa kapasiteetissa, meneillään olevasta tulehduksesta ja fibroosin kertymisestä. Muutokset eivät ainoastaan ​​kuvaa munuaisten fysiologian keskeisiä näkökohtia, vaan myös muutoksia, joiden odotetaan selventävän patofysiologiaa, jotka muodostavat perustan. Fabryn nefropatiasta.

Vaikka kuvantamisen viimeaikaiset edistysaskeleet tarjoavat ainutlaatuisen mahdollisuuden Fabryn nefropatian varhaiseen havaitsemiseen, tarvitaan validointi kliinisesti vahvistettuja riskin biomarkkereita, kuten patologisesti kohonnutta UACR:ää vastaan, joka on tällä hetkellä suurin glomerulaaristen toimintojen progressiivisen menetyksen ennustaja loppupään suhteen. vaiheen munuaissairaus yleensä ja Fabryn nefropatiassa. Patologisia UACR-tasoja pidetään Fabryn nefropatian ensimmäisenä kliinisenä oireena, ja sen esiintyvyyden arvioidaan olevan 50 % 35-vuotiailla miehillä. Jopa naisista, jotka sairastavat usein vähemmän vakavasti, jopa 40 %:lle kehittyy proteinuria ja 15 %:lle kliinisesti merkittävä munuaistapahtuma, joten lisääntyneen UACR:n prognostinen merkitys Fabryn taudissa on ilmeinen. Siksi UACR-tasot ovat Fabryn nefropatian tärkein kliininen parametri, kuten ohjeissa suositellaan.