Fibros, inflammation, syresättning av njurvävnad vid Fabrys sjukdom (FORTIFY)

Från bifogat protokoll:

Inledning Fabrys sjukdom är en sällsynt X-kopplad lysosomal störning som orsakas av mutationer i genen som kodar för enzymet alfa-galA, ett viktigt enzym för normal cellulär funktion. Enzymbristen orsakar progressiv ackumulering av glykosfingolipider, särskilt globotriaosylceramid (Gb3) i praktiskt taget alla organ, vilket leder till dysfunktion och så småningom leder till organsvikt. Även om Fabrys sjukdom orsakas av en X-länkad genetisk mutation och de kliniska implikationerna bland män med en klassisk fenotyp är mest allvarliga, drabbar Fabrys sjukdom både män och kvinnor. Män med en icke-klassisk fenotyp och kvinnor uppvisar en mer heterogen grad av organengagemang, men dessa patienter löper dock en ökad risk för multisystemorganengagemang och måste genomgå omfattande screening, utvärderad upprepade gånger för att avgöra när och vilka som är i behov av behandling. Men som uppenbart hos patienter med flera kända genotyper, som uppvisar ingen eller mycket låg alfa-galA-aktivitet och utvecklar tidig multiorganinblandning, är en av komplikationerna med störst prognostisk påverkan en tidig involvering av njuren.

Fabry-nefropati Även om etiologin för njurpåverkan i Fabrys sjukdom i allmänhet är väl etablerad, är de faktiska mekanismerna för progression - och därmed målen för terapeutiska metoder - i stort sett okända. Fabry-nefropati kännetecknas av ackumulering av Gb3-deposition i podocyter, epitelceller och endotelceller i hela tubuli, där njurbiopsier tyder på att frisk, fungerande vävnad ersätts med reparativ diffus fibros. Faktum är att bevis visar ett direkt samband mellan Gb3-ackumulering och både en minskning av den renala glomerulära filtrationshastigheten och en ökning av urinalbuminussöndring - både kliniskt validerade biomarkörer för njurskada och försämrad funktion. Med tanke på att Gb3-ackumulering i Fabrys sjukdom står för mindre än 5 % av den totala vävnadsvolymen som max, har de oproportionerliga och förödande effekter som observerats lett till att förslaget om Gb3 har ytterligare effekter utöver enbart lagring. Oxidativ stress, endoteldysfunktion och inflammation har föreslagits som viktiga mekanismer inducerade direkt eller indirekt av Gb3-ackumulering, vilket resulterar i ökad celldöd av fungerande glomeruli med ohanterlig, reparativ fibros som resultat. Dessutom verkar vissa celler mer mottagliga för skador och mindre mottagliga för de fördelar som förväntas av Fabry-specifik behandling; ett viktigt exempel är renala podocyter.

Fabry nefropati och magnetisk resonanstomografi Renal hypoxi anses nu spela en nyckelroll i utvecklingen av kronisk njursjukdom (CKD). Med hjälp av en ny kontrastfri, icke-invasiv magnetisk resonanstomografi (MRT), har våra samarbetspartners rapporterat renal hypoxi hos patienter med typ I-diabetes och patologiska nivåer av albumin/kreatinin-kvot (UACR) i urinen. De senaste framstegen inom MRT gör det därför möjligt för oss att undersöka de patologiska mekanismerna som understryker Fabrys nefropati genom icke-invasiva mätningar av syresättning, inflammation och fibros. Njurens oxidativa kapacitet utvärderad med R2*-relaterad blodsyresättningsnivåberoende (BOLD) MRT har validerats som en parameter för njurkortikalt och medullärt syrepartialtryck. Dessutom har förändringar i dynamisk R2*-signalering validerats som ett icke-invasivt, kontrastfritt mått på njurens syresättningskapacitet, som minskar med närvaron av kronisk njursjukdom. Samtidigt kan arteriell spin-märkning (ASL) ge ett tillförlitligt mått på totalt blodflöde såväl som regionalt blodflöde i njurartären och njuren. Slutligen kan den inflammatoriska och fibrotiska bördan belysas genom diffusionsvägda sekvenser och nativ T1-kartläggning. Därför ger denna nya metod information om njurspecifika förändringar i energisk syreberoende kapacitet, pågående inflammation och ackumulering av fibros, med förändringar som inte bara visar nyckelaspekter av njurfysiologi, utan förändringar som förväntas klargöra patofysiologin som utgör själva grunden. av Fabry nefropati.

Medan de senaste framstegen inom bildbehandling utgör en unik möjlighet för tidig upptäckt av Fabry-nefropati, finns det ett behov av validering mot kliniskt etablerade biomarkörer för risk såsom patologiskt ökad UACR - för närvarande den största prediktorn för progressiv förlust av glomerulär funktion med avseende på slut- njursjukdom i allmänhet och vid Fabry-nefropati. Patologiska UACR-nivåer anses vara det första kliniska tecknet på Fabry-nefropati, med en uppskattad prevalens på 50 % bland män i åldern 35 år. Även bland kvinnor, som ofta är mindre allvarligt drabbade, utvecklar upp till 40 % proteinuri och 15 % upplever en kliniskt signifikant njurhändelse, sålunda är den prognostiska betydelsen av ökad UACR vid Fabrys sjukdom uppenbar. Därför är UACR-nivåer den viktigaste kliniska parametern för Fabry-nefropati enligt rekommendationerna i riktlinjerna.