Фиброз, воспаление, оксигенация почечной ткани при болезни Фабри (FORTIFY)

Из прикрепленного протокола:

Введение Болезнь Фабри — редкое Х-сцепленное лизосомальное заболевание, вызванное мутациями в гене, кодирующем фермент альфа-галА, важный фермент для нормальной клеточной функции. Дефицит фермента вызывает прогрессирующее накопление гликосфинголипидов, особенно глоботриаозилцерамида (Gb3), практически во всех органах, что приводит к дисфункции и, в конечном итоге, к органной недостаточности. Хотя болезнь Фабри вызвана Х-сцепленной генетической мутацией и клинические последствия наиболее тяжелые у мужчин с классическим фенотипом, болезнь Фабри поражает как мужчин, так и женщин. Мужчины с неклассическим фенотипом и женщины имеют более гетерогенную степень поражения органов, однако эти пациенты по-прежнему подвергаются повышенному риску поражения мультисистемных органов и должны пройти обширный скрининг, оцениваемый неоднократно, чтобы решить, когда и кому это необходимо. лечения. Однако, как очевидно у пациентов с несколькими известными генотипами, у которых отсутствует или очень низкая активность альфа-галА и развивается раннее полиорганное поражение, одним из осложнений, имеющих наибольшее прогностическое значение, является раннее поражение почек.

Нефропатия Фабри Хотя этиология поражения почек при болезни Фабри в целом хорошо известна, реальные механизмы прогрессирования – и, следовательно, цели терапевтического подхода – в значительной степени неизвестны. Нефропатия Фабри характеризуется накоплением отложений Gb3 в подоцитах, эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках по всем канальцам, где биопсия почек показывает, что здоровая, функционирующая ткань заменяется репаративным диффузным фиброзом. Действительно, данные показывают прямую связь между накоплением Gb3 и снижением скорости клубочковой фильтрации в почках, а также увеличением экскреции альбумина с мочой - как клинически подтвержденные биомаркеры повреждения почек, так и снижения функции. Учитывая, что накопление Gb3 при болезни Фабри составляет максимум менее 5% от общего объема ткани, наблюдаемые непропорциональные и разрушительные эффекты привели к предположению, что Gb3 оказывает дополнительные эффекты, помимо простого хранения. Окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция и воспаление были предложены как важные механизмы, индуцированные прямо или косвенно накоплением Gb3, что приводит к повышенной гибели клеток функционирующих клубочков с неизлечимым репаративным фиброзом. Более того, некоторые клетки кажутся более восприимчивыми к повреждениям и менее восприимчивыми к преимуществам, ожидаемым от специфического лечения Фабри; важным примером являются подоциты почек.

Нефропатия Фабри и магнитно-резонансная томография В настоящее время считается, что почечная гипоксия играет ключевую роль в развитии хронической болезни почек (ХБП). Используя новую неинвазивную магнитно-резонансную томографию (МРТ) без контрастирования, наши партнеры сообщили о почечной гипоксии у пациентов с диабетом I типа и патологическими уровнями соотношения альбумин/креатинин в моче (UACR). Таким образом, недавние достижения в области МРТ позволяют нам исследовать патологические механизмы, лежащие в основе нефропатии Фабри, путем неинвазивных измерений оксигенации, воспаления и фиброза. Окислительная способность почек, оцениваемая с помощью R2*-зависимой от уровня оксигенации крови (ЖИРНЫЙ) МРТ, была подтверждена как параметр парциального давления кислорода в корковом и мозговом веществе почек. Кроме того, изменения в динамической передаче сигналов R2* были подтверждены как неинвазивный, безконтрастный показатель оксигенационной способности почек, которая снижается при наличии хронического заболевания почек. Одновременно с этим маркировка артериального спина (ASL) способна обеспечить надежную оценку общего кровотока, а также регионального кровотока в почечной артерии и почке. Наконец, воспалительную и фиброзную нагрузку можно выяснить с помощью диффузионно-взвешенных последовательностей и нативного Т1-картирования. Таким образом, этот новый метод предоставляет информацию о специфических для почек изменениях энергетической кислородзависимой способности, продолжающемся воспалении и накоплении фиброза, причем изменения не только отражают ключевые аспекты физиологии почек, но и изменения, которые, как ожидается, прояснят патофизиологию, формирующую саму основу. нефропатии Фабри.

Несмотря на то, что последние достижения в области визуализации предоставляют уникальную возможность для раннего выявления нефропатии Фабри, существует необходимость валидации клинически установленных биомаркеров риска, таких как патологически повышенный UACR – в настоящее время важнейший предиктор прогрессирующей потери функции клубочков с точки зрения конечного результата. стадии заболевания почек в целом и при нефропатии Фабри. Патологические уровни UACR считаются первым клиническим признаком нефропатии Фабри с предполагаемой распространенностью 50% среди мужчин в возрасте 35 лет. Даже среди женщин, которые часто страдают менее тяжело, у 40% развивается протеинурия, а у 15% наблюдаются клинически значимые нарушения со стороны почек, таким образом, прогностическая значимость повышения UACR при болезни Фабри очевидна. Таким образом, уровень UACR является ключевым клиническим параметром нефропатии Фабри, как рекомендовано в руководствах.