Fibrose, betennelse, oksygenering av nyrevev ved Fabry-sykdom (FORTIFY)

Fra vedlagt protokoll:

Introduksjon Fabrys sykdom er en sjelden X-koblet lysosomal lidelse forårsaket av mutasjoner i genet som koder for enzymet alfa-galA, et essensielt enzym for normal cellulær funksjon. Enzymmangelen forårsaker progressiv akkumulering av glykosfingolipider, spesielt globotriaosylceramid (Gb3) i praktisk talt alle organer, noe som fører til dysfunksjon og til slutt fører til organsvikt. Selv om Fabrys sykdom er forårsaket av en X-koblet genetisk mutasjon og den kliniske implikasjonen blant menn med en klassisk fenotype er mest alvorlig, påvirker Fabrys sykdom både menn og kvinner. Menn med en ikke-klassisk fenotype og kvinner har en mer heterogen grad av organinvolvering, men disse pasientene har fortsatt økt risiko for multisystemorganinvolvering og må delta på omfattende screening, evaluert gjentatte ganger for å avgjøre når og hvem som er i behov av behandling. Imidlertid, som tydelig hos pasienter med flere kjente genotyper, som viser seg med ingen eller svært lav alfa-galA-aktivitet og utvikler tidlig multiorganinvolvering, er en av komplikasjonene med størst prognostisk innvirkning en tidlig involvering av nyrene.

Fabry nefropati Selv om etiologien til nyrepåvirkning ved Fabrys sykdom generelt er godt etablert, er de faktiske mekanismene for progresjon - og dermed målene for terapeutisk tilnærming - stort sett ukjent. Fabry nefropati er karakterisert ved akkumulering av Gb3-avsetning i podocytter, epitelceller og endotelceller gjennom tubuli, der nyrebiopsier antyder at sunt, fungerende vev erstattes med reparativ diffus fibrose. Faktisk viser bevis en direkte assosiasjon mellom Gb3-akkumulering og både en nedgang i renal glomerulær filtrasjonshastighet og en økning i urinalalbuminutskillelse - både klinisk validerte biomarkører for nyreskade og nedsatt funksjon. Gitt Gb3-akkumulering i Fabrys sykdom utgjør maksimalt mindre enn 5 % av det totale vevsvolumet, har de uforholdsmessige og ødeleggende effektene som er observert ført til at forslaget om Gb3 har ytterligere effekter utover ren lagring. Oksidativt stress, endotelial dysfunksjon og betennelse har blitt foreslått som viktige mekanismer indusert direkte eller indirekte av Gb3-akkumulering, noe som resulterer i økt celledød av fungerende glomeruli med uoverkommelig, reparerende fibrose som resultat. Videre virker visse celler mer utsatt for skader og mindre mottakelige for fordelene som forventes av Fabry-spesifikk behandling; et viktig eksempel er renale podocytter.

Fabry nefropati og magnetisk resonansavbildning Renal hypoksi anses nå å spille en nøkkelrolle i utviklingen av kronisk nyresykdom (CKD). Ved å bruke en ny kontrastfri, ikke-invasiv magnetisk resonanstomografi (MRI), har samarbeidspartnerne våre rapportert nyrehypoksi hos personer med type I diabetes og patologiske nivåer av albumin/kreatinin-ratio (UACR) i urinen. Nylige fremskritt innen MR gjør oss derfor i stand til å undersøke de patologiske mekanismene som understreker Fabry nefropati ved ikke-invasive målinger av oksygenering, betennelse og fibrose. Nyrens oksidative kapasitet evaluert ved R2*-relatert blodoksygeneringsnivåavhengig (BOLD) MR har blitt validert som en parameter for nyrekortikalt og medullært oksygenpartialtrykk. Videre har endringer i dynamisk R2*-signalering blitt validert som et ikke-invasivt, kontrastfritt mål på renal oksygeneringskapasitet, som reduseres ved tilstedeværelse av kronisk nyresykdom. Samtidig er arteriell spinnmerking (ASL) i stand til å gi et pålitelig mål på total blodstrøm så vel som regional blodstrøm i nyrearterien og nyrene. Til slutt kan den inflammatoriske og fibrotiske belastningen belyses ved diffusjonsvektede sekvenser og naturlig T1-kartlegging. Derfor gir denne nye metoden informasjon om nyrespesifikk endring i energisk oksygenavhengig kapasitet, pågående betennelse og akkumulering av fibrose, med endringer som ikke bare skildrer nøkkelaspekter av nyrefysiologi, men endringer som forventes å belyse patofysiologien som danner selve grunnlaget. av Fabry nefropati.

Mens de nylige fremskrittene innen bildediagnostikk gir en unik mulighet for tidlig påvisning av Fabry-nefropati, er det behov for validering mot klinisk etablerte biomarkører for risiko som patologisk økt UACR - for tiden den største prediktoren for progressivt tap av glomerulær funksjon i forhold til slutt- stadium nyresykdom generelt og i Fabry nefropati. Patologiske UACR-nivåer regnes som det første kliniske tegn på Fabry nefropati, med en estimert prevalens på 50 % blant menn i alderen 35 år. Selv blant kvinner, som ofte er mindre alvorlig plaget, utvikler opptil 40 % proteinuri og 15 % opplever en klinisk signifikant nyrehendelse, og dermed er den prognostiske betydningen av økt UACR ved Fabrys sykdom tydelig. Derfor er UACR-nivåer den viktigste kliniske parameteren for Fabry nefropati som anbefalt i retningslinjer.