Fibrosis, inflamación y oxigenación del tejido renal en la enfermedad de FabrY (FORTIFY)

Del protocolo adjunto:

Introducción La enfermedad de Fabry es un raro trastorno lisosomal ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen que codifica la enzima alfa-galA, una enzima esencial para la función celular normal. La deficiencia enzimática provoca una acumulación progresiva de glicoesfingolípidos, especialmente globotriaosilceramida (Gb3) en prácticamente todos los órganos, lo que conduce a una disfunción y, finalmente, a una insuficiencia orgánica. Aunque la enfermedad de Fabry es causada por una mutación genética ligada al cromosoma X y las implicaciones clínicas entre los hombres con un fenotipo clásico son más graves, la enfermedad de Fabry afecta tanto a hombres como a mujeres. Los hombres con un fenotipo no clásico y las mujeres presentan un grado más heterogéneo de afectación de órganos; sin embargo, estos pacientes siguen teniendo un mayor riesgo de afectación de órganos multisistémicos y deben someterse a exámenes de detección exhaustivos, evaluados repetidamente para decidir cuándo y quiénes lo necesitan. de tratamiento. Sin embargo, como es evidente en pacientes con varios genotipos conocidos, que presentan actividad alfa-galA muy baja o nula y desarrollan afectación multiorgánica temprana, una de las complicaciones de mayor impacto pronóstico es la afectación temprana del riñón.

Nefropatía de Fabry Aunque la etiología de la afección renal en la enfermedad de Fabry en general está bien establecida, los mecanismos reales de progresión y, por tanto, los objetivos del enfoque terapéutico, se desconocen en gran medida. La nefropatía de Fabry se caracteriza por la acumulación de depósito de Gb3 en podocitos, células epiteliales y células endoteliales en todos los túbulos, donde las biopsias renales sugieren que el tejido sano y funcional se sustituye por fibrosis difusa reparadora. De hecho, la evidencia muestra una asociación directa entre la acumulación de Gb3 y una disminución en la tasa de filtración glomerular renal y un aumento en la excreción urinaria de albúmina, ambos biomarcadores clínicamente validados de lesión renal y disminución de la función. Dado que la acumulación de Gb3 en la enfermedad de Fabry representa menos del 5% del volumen total del tejido como máximo, los efectos desproporcionados y devastadores observados han llevado a la propuesta de que Gb3 tenga efectos adicionales más allá del mero almacenamiento. El estrés oxidativo, la disfunción endotelial y la inflamación se han propuesto como mecanismos importantes inducidos directa o indirectamente por la acumulación de Gb3, lo que da como resultado un aumento de la muerte celular de los glomérulos funcionales con fibrosis reparadora incurable como resultado. Además, ciertas células parecen más susceptibles a sufrir lesiones y menos susceptibles a los beneficios esperados del tratamiento específico de Fabry; un ejemplo importante son los podocitos renales.

Nefropatía de Fabry e imágenes por resonancia magnética Actualmente se considera que la hipoxia renal desempeña un papel clave en el desarrollo de la enfermedad renal crónica (ERC). Utilizando una novedosa resonancia magnética (IRM) no invasiva y sin contraste, nuestros socios colaboradores han informado de hipoxia renal en sujetos con diabetes tipo I y niveles patológicos de relación albúmina/creatinina en orina (UACR). Por lo tanto, los avances recientes en resonancia magnética nos permiten investigar los mecanismos patológicos que subyacen a la nefropatía de Fabry mediante mediciones no invasivas de oxigenación, inflamación y fibrosis. La capacidad oxidativa del riñón evaluada mediante resonancia magnética dependiente del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD) relacionada con R2* se ha validado como un parámetro de la presión parcial de oxígeno cortical y medular renal. Además, los cambios en la señalización dinámica R2* se han validado como una medida no invasiva y sin contraste de la capacidad de oxigenación renal, que se reduce con la presencia de enfermedad renal crónica. Al mismo tiempo, el etiquetado de espín arterial (ASL) puede proporcionar una medida confiable del flujo sanguíneo total, así como del flujo sanguíneo regional en la arteria renal y el riñón. Finalmente, la carga inflamatoria y fibrótica puede dilucidarse mediante secuencias ponderadas por difusión y mapeo T1 nativo. Por lo tanto, este nuevo método proporciona información sobre el cambio específico del riñón en la capacidad energética dependiente de oxígeno, la inflamación continua y la acumulación de fibrosis, con cambios que no solo representan aspectos clave de la fisiología del riñón, sino que se espera que los cambios esclarezcan la fisiopatología que forma la base misma. de la nefropatía de Fabry.

Si bien los recientes avances en imágenes presentan una posibilidad única para la detección temprana de la nefropatía de Fabry, existe la necesidad de validación frente a biomarcadores de riesgo clínicamente establecidos, como el aumento patológico de la UACR, actualmente el mayor predictor de pérdida progresiva de la función glomerular en lo que respecta al final de la enfermedad. estadio de la enfermedad renal en general y en la nefropatía de Fabry. Los niveles patológicos de UACR se consideran el primer signo clínico de la nefropatía de Fabry, con una prevalencia estimada del 50% entre hombres de 35 años. Incluso entre las mujeres, que a menudo sufren menos gravedad, hasta el 40% desarrolla proteinuria y el 15% experimenta un evento renal clínicamente significativo, por lo que la importancia pronóstica del aumento de la UACR en la enfermedad de Fabry es evidente. Por lo tanto, los niveles de UACR son el parámetro clínico clave de la nefropatía de Fabry como se recomienda en las directrices.