Fibrosis, gyulladás, veseszövetek oxigénellátása FabrY-betegségben (FORTIFY)

A mellékelt jegyzőkönyvből:

Bevezetés A Fabry-kór egy ritka, X-hez kötött lizoszómális rendellenesség, amelyet az alfa-galA enzimet kódoló gén mutációi okoznak, amely a normál sejtműködéshez nélkülözhetetlen enzim. Az enzimhiány a glikoszfingolipidek, különösen a globotriaozilceramid (Gb3) fokozatos felhalmozódását okozza gyakorlatilag minden szervben, ami diszfunkcióhoz és végül szervi elégtelenséghez vezet. Bár a Fabry-kórt egy X-hez kötött genetikai mutáció okozza, és a klinikai következménye a klasszikus fenotípusú férfiak körében a legsúlyosabb, a Fabry-kór a férfiakat és a nőket egyaránt érinti. A nem klasszikus fenotípusú férfiak és a nők heterogénebb mértékű szervérintkezést mutatnak, azonban ezeknél a betegeknél továbbra is fokozott a többrendszerű szervi érintettség kockázata, ezért kiterjedt szűrésen kell részt venniük, amelyet ismételten értékelnek annak eldöntése érdekében, hogy mikor és kinek van szüksége rájuk. a kezelésről. Azonban, amint az számos ismert genotípusú, alfa-galA-aktivitás hiányával vagy nagyon alacsony szintű, és korai többszervi érintettséggel rendelkező betegeknél nyilvánvaló, a legnagyobb prognosztikai hatás egyik szövődménye a vese korai érintettsége.

Fabry-nefropátia Bár a Fabry-betegségben a vesebetegség etiológiája általában jól ismert, a progresszió tényleges mechanizmusai - és így a terápiás megközelítés céljai - nagyrészt ismeretlenek. A Fabry-nefropátiát a Gb3 lerakódása jellemzi a podocitákban, a hámsejtekben és az endoteliális sejtekben a tubulusokban, ahol a vesebiopsziák azt sugallják, hogy az egészséges, működő szövetet reparatív diffúz fibrózis helyettesíti. Valójában a bizonyítékok közvetlen összefüggést mutatnak a Gb3 felhalmozódása és mind a vese glomeruláris filtrációs sebességének csökkenése, mind a vizelet albumin-kiválasztás növekedése között – mindkettő klinikailag validált biomarker a vesekárosodás és a funkció romlása között. Tekintettel arra, hogy a Fabry-kórban a Gb3 felhalmozódása a teljes szövettérfogat legfeljebb 5%-át teszi ki, a megfigyelt aránytalan és pusztító hatások oda vezettek, hogy a Gb3-nak a puszta tároláson túl további hatásai is lehetnek. Az oxidatív stresszt, az endothel diszfunkciót és a gyulladást a Gb3 felhalmozódása által közvetlenül vagy közvetve indukált fontos mechanizmusokként javasolták, amelyek a működő glomerulusok fokozott sejtpusztulását eredményezik, és ennek eredményeként kezelhetetlen, reparatív fibrózis. Ezenkívül bizonyos sejtek érzékenyebbnek tűnnek a sérülésekre, és kevésbé érzékenyek a Fabry-specifikus kezeléstől várt előnyökre; fontos példa a vese podociták.

Fabry-nephropathia és mágneses rezonancia képalkotás A vese hipoxia ma már kulcsszerepet játszik a krónikus vesebetegség (CKD) kialakulásában. Egy új, kontrasztmentes, nem invazív mágneses rezonancia képalkotás (MRI) segítségével együttműködő partnereink vese hypoxiáról számoltak be I-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, és patológiás vizelet albumin/kreatinin arányt (UACR) szenvedtek. Az MRI közelmúltbeli fejlődése lehetővé teszi számunkra, hogy megvizsgáljuk a Fabry-nephropathiát alátámasztó kóros mechanizmusokat az oxigénellátás, a gyulladás és a fibrózis nem invazív mérésével. A vese oxidatív kapacitását az R2*-hoz kapcsolódó vér oxigenizációs szinttől függő (BOLD) MRI-vel értékelve a vesekéreg és a velő oxigén-parciális nyomásának paramétereként validálták. Továbbá, a dinamikus R2*-jelzés változásait a vese oxigenizációs kapacitásának non-invazív, kontrasztmentes méréseként validálták, amely krónikus vesebetegség esetén csökken. Ezzel párhuzamosan az arteriális spin-címkézés (ASL) képes megbízható mérést adni a teljes véráramlásról, valamint a regionális véráramlásról a veseartériában és a vesében. Végül a gyulladásos és fibrotikus terhelés diffúziós súlyozott szekvenciákkal és natív T1-térképezéssel tisztázható. Ezért ez az új módszer információt nyújt az energetikai oxigénfüggő kapacitás vese-specifikus eltolódásáról, a folyamatban lévő gyulladásokról és a fibrózis felhalmozódásáról, a változások nemcsak a vese fiziológiájának kulcsfontosságú aspektusait mutatják be, hanem a patofiziológiában várható változásokat is, amelyek az alapját képezik. Fabry nefropátia.

Míg a képalkotás terén elért legújabb fejlemények egyedülálló lehetőséget kínálnak a Fabry-nefropátia korai kimutatására, szükség van a klinikailag megállapított kockázati biomarkerek, például a patológiásan megnövekedett UACR elleni validálásra, amely jelenleg a glomeruláris funkció progresszív elvesztésének legnagyobb előrejelzője a végpontok tekintetében. stádiumú vesebetegség általában és a Fabry-nephropathia. A patológiás UACR szintet a Fabry-nefropátia első klinikai tünetének tekintik, a becslések szerint a prevalencia 50% a 35 éves férfiak körében. Még a gyakran kevésbé súlyosan érintett nőknél is akár 40%-uknál proteinuria alakul ki, 15%-uk pedig klinikailag jelentős veseeseményt tapasztal, így a fokozott UACR prognosztikai jelentősége Fabry-kórban nyilvánvaló. Ezért az UACR-szint a Fabry-nefropátia kulcsfontosságú klinikai paramétere, amint azt az irányelvek javasolják.