Fibrose, inflammation, oxygénation du tissu rénal dans la maladie de FabrY (FORTIFY)

Du protocole ci-joint :

Introduction La maladie de Fabry est une maladie lysosomale rare liée à l'X causée par des mutations du gène codant pour l'enzyme alpha-galA, une enzyme essentielle au fonctionnement cellulaire normal. Le déficit enzymatique provoque une accumulation progressive de glycosphingolipides, en particulier de globotriaosylcéramide (Gb3), dans pratiquement tous les organes, conduisant à un dysfonctionnement et éventuellement à une défaillance organique. Bien que la maladie de Fabry soit causée par une mutation génétique liée à l'X et que les implications cliniques chez les hommes présentant un phénotype classique soient les plus graves, la maladie de Fabry affecte à la fois les hommes et les femmes. Les hommes présentant un phénotype non classique et les femmes présentent un degré plus hétérogène d'atteinte organique. Cependant, ces patients restent exposés à un risque accru d'atteinte multiviscérale et doivent subir un dépistage approfondi, évalué à plusieurs reprises afin de décider quand et qui en a besoin. de traitement. Cependant, comme cela est évident chez les patients présentant plusieurs génotypes connus, qui présentent une activité alpha-galA nulle ou très faible et développent une atteinte précoce de plusieurs organes, l'une des complications ayant le plus grand impact pronostique est une atteinte précoce du rein.

Néphropathie de Fabry Bien que l'étiologie de l'affection rénale dans la maladie de Fabry soit en général bien établie, les mécanismes réels de progression - et donc les cibles de l'approche thérapeutique - sont largement inconnus. La néphropathie de Fabry est caractérisée par l'accumulation de dépôts de Gb3 dans les podocytes, les cellules épithéliales et les cellules endothéliales dans l'ensemble des tubules, où les biopsies rénales suggèrent qu'un tissu sain et fonctionnel est remplacé par une fibrose diffuse réparatrice. En effet, les preuves montrent une association directe entre l'accumulation de Gb3 et à la fois une diminution du débit de filtration glomérulaire rénale et une augmentation de l'excrétion urinaire d'albumine - deux biomarqueurs cliniquement validés de l'insuffisance rénale et du déclin de la fonction. Étant donné que l’accumulation de Gb3 dans la maladie de Fabry représente au maximum moins de 5 % du volume tissulaire total, les effets disproportionnés et dévastateurs observés ont conduit à proposer que le Gb3 ait des effets supplémentaires au-delà du simple stockage. Le stress oxydatif, le dysfonctionnement endothélial et l'inflammation ont été proposés comme mécanismes importants induits directement ou indirectement par l'accumulation de Gb3, entraînant une mort cellulaire accrue des glomérules fonctionnels avec pour résultat une fibrose réparatrice insensible. De plus, certaines cellules semblent plus sensibles aux blessures et moins sensibles aux bénéfices attendus du traitement spécifique à Fabry ; un exemple important étant les podocytes rénaux.

Néphropathie de Fabry et imagerie par résonance magnétique L'hypoxie rénale est désormais considérée comme jouant un rôle clé dans le développement de l'insuffisance rénale chronique (IRC). À l'aide d'une nouvelle imagerie par résonance magnétique (IRM) non invasive et sans contraste, nos partenaires ont signalé une hypoxie rénale chez des sujets atteints de diabète de type I et des taux pathologiques de rapport albumine/créatinine urinaire (UACR). Les progrès récents en IRM nous permettent ainsi d'étudier les mécanismes pathologiques à l'origine de la néphropathie de Fabry par des mesures non invasives de l'oxygénation, de l'inflammation et de la fibrose. La capacité oxydative du rein évaluée par l'IRM dépendant du niveau d'oxygénation sanguine (BOLD) liée au R2* a été validée comme paramètre de la pression partielle d'oxygène corticale et médullaire rénale. De plus, les changements dans la signalisation dynamique R2* ont été validés comme mesure non invasive et sans contraste de la capacité d'oxygénation rénale, qui diminue en présence d'une maladie rénale chronique. Parallèlement, le marquage du spin artériel (ASL) est capable de fournir une mesure fiable du flux sanguin total ainsi que du flux sanguin régional dans l'artère rénale et le rein. Enfin, la charge inflammatoire et fibrotique peut être élucidée par des séquences pondérées en diffusion et une cartographie T1 native. Par conséquent, cette nouvelle méthode fournit des informations sur les changements spécifiques aux reins dans la capacité énergétique dépendante de l'oxygène, l'inflammation continue et l'accumulation de fibrose, avec des changements décrivant non seulement des aspects clés de la physiologie rénale, mais des changements qui devraient être élucidés sur la physiopathologie constituant la base même. de la néphropathie de Fabry.

Bien que les progrès récents en imagerie présentent une possibilité unique de détection précoce de la néphropathie de Fabry, il est nécessaire de la valider par rapport à des biomarqueurs de risque cliniquement établis, tels que l'augmentation pathologique de l'UACR - actuellement le plus grand prédicteur de perte progressive de la fonction glomérulaire en ce qui concerne la fin. maladie rénale de stade en général et dans la néphropathie de Fabry. Les niveaux pathologiques d'UACR sont considérés comme le premier signe clinique de la néphropathie de Fabry, avec une prévalence estimée à 50 % chez les hommes âgés de 35 ans. Même parmi les femmes, souvent moins gravement atteintes, jusqu'à 40 % développent une protéinurie et 15 % présentent un événement rénal cliniquement significatif. L'importance pronostique d'une augmentation du UACR dans la maladie de Fabry est donc évidente. Par conséquent, les niveaux d’UACR constituent le paramètre clinique clé de la néphropathie de Fabry, comme le recommandent les lignes directrices.