Fibrose, ontsteking, zuurstofvoorziening van nierweefsel bij de ziekte van FabrY (FORTIFY)

Uit bijgevoegd protocol:

Inleiding De ziekte van Fabry is een zeldzame X-gebonden lysosomale aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor het enzym alfa-galA, een essentieel enzym voor de normale cellulaire functie. Het enzymdeficiëntie veroorzaakt een progressieve accumulatie van glycosfingolipiden, vooral globotriaosylceramide (Gb3), in vrijwel alle organen, wat leidt tot disfunctie en uiteindelijk tot orgaanfalen. Hoewel de ziekte van Fabry wordt veroorzaakt door een X-gebonden genetische mutatie en de klinische implicaties bij mannen met een klassiek fenotype het ernstigst zijn, treft de ziekte van Fabry zowel mannen als vrouwen. Mannen met een niet-klassiek fenotype en vrouwen met een meer heterogene mate van orgaanbetrokkenheid. Deze patiënten lopen echter nog steeds een verhoogd risico op orgaanbetrokkenheid in meerdere systemen en moeten een uitgebreide screening ondergaan, herhaaldelijk geëvalueerd om te beslissen wanneer en wie er hulp nodig heeft. van behandeling. Zoals duidelijk blijkt bij patiënten met de verschillende bekende genotypen, die geen of zeer lage alfa-galA-activiteit vertonen en vroegtijdige betrokkenheid van meerdere organen ontwikkelen, is een van de complicaties met de grootste prognostische impact een vroege betrokkenheid van de nieren.

Fabry-nefropathie Hoewel de etiologie van nieraandoeningen bij de ziekte van Fabry in het algemeen goed is vastgesteld, zijn de werkelijke mechanismen van de progressie – en dus de doelstellingen van de therapeutische aanpak – grotendeels onbekend. Fabry-nefropathie wordt gekenmerkt door de accumulatie van Gb3-afzetting in podocyten, epitheelcellen en endotheelcellen in de tubuli, waar nierbiopten suggereren dat gezond, functionerend weefsel wordt vervangen door herstellende diffuse fibrose. Uit bewijsmateriaal blijkt inderdaad een direct verband tussen de accumulatie van Gb3 en zowel een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid in de nieren als een toename van de uitscheiding van albumine via de urine – beide klinisch gevalideerde biomarkers voor nierbeschadiging en achteruitgang van de functie. Aangezien de accumulatie van Gb3 bij de ziekte van Fabry maximaal 5% van het totale weefselvolume uitmaakt, hebben de waargenomen disproportionele en verwoestende effecten geleid tot het voorstel dat Gb3 extra effecten zou hebben die verder gaan dan louter opslag. Oxidatieve stress, endotheliale dysfunctie en ontsteking zijn voorgesteld als belangrijke mechanismen die direct of indirect worden geïnduceerd door Gb3-accumulatie, resulterend in verhoogde celdood van functionerende glomeruli met als gevolg onherstelbare, herstellende fibrose. Bovendien lijken bepaalde cellen gevoeliger voor beschadiging en minder vatbaar voor de verwachte voordelen van een Fabry-specifieke behandeling; een belangrijk voorbeeld zijn nierpodocyten.

Fabry-nefropathie en magnetische resonantiebeeldvorming Nierhypoxie wordt nu beschouwd als een sleutelrol bij de ontwikkeling van chronische nierziekte (CKD). Met behulp van een nieuwe, contrastvrije, niet-invasieve magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) hebben onze samenwerkingspartners nierhypoxie gerapporteerd bij proefpersonen met diabetes type I en pathologische albumine/creatinine-ratio (UACR)-niveaus in de urine. Recente ontwikkelingen op het gebied van MRI stellen ons dus in staat de pathologische mechanismen te onderzoeken die Fabry-nefropathie onderstrepen door niet-invasieve metingen van oxygenatie, ontsteking en fibrose. De oxidatieve capaciteit van de nier, geëvalueerd door R2*-gerelateerde bloedoxygenatieniveau-afhankelijke (BOLD) MRI, is gevalideerd als een parameter van de renale corticale en medullaire zuurstofpartiële druk. Bovendien zijn veranderingen in de dynamische R2*-signalering gevalideerd als een niet-invasieve, contrastvrije maatstaf voor de renale oxygenatiecapaciteit, die afneemt bij aanwezigheid van chronische nierziekte. Tegelijkertijd kan arteriële spin-labeling (ASL) een betrouwbare maatstaf bieden voor de totale bloedstroom, evenals voor de regionale bloedstroom in de nierslagader en de nier. Ten slotte kan de ontstekings- en fibrotische last worden opgehelderd door middel van diffusiegewogen sequenties en natieve T1-mapping. Daarom biedt deze nieuwe methode informatie over de nierspecifieke verschuiving in energetische zuurstofafhankelijke capaciteit, aanhoudende ontsteking en accumulatie van fibrose, waarbij veranderingen niet alleen de belangrijkste aspecten van de nierfysiologie in beeld brengen, maar ook veranderingen die naar verwachting meer duidelijkheid zullen verschaffen over de pathofysiologie die de basis vormt. van Fabry-nefropathie.

Hoewel de recente vooruitgang op het gebied van beeldvorming een unieke mogelijkheid biedt voor vroege detectie van Fabry-nefropathie, is er behoefte aan validatie tegen klinisch vastgestelde risicobiomarkers, zoals pathologisch verhoogde UACR – momenteel de grootste voorspeller van progressief verlies van glomerulaire functie met betrekking tot eind- stadium van nierziekte in het algemeen en bij Fabry-nefropathie. Pathologische UACR-waarden worden beschouwd als het eerste klinische teken van Fabry-nefropathie, met een geschatte prevalentie van 50% onder mannen van 35 jaar oud. Zelfs onder vrouwen, die vaak minder ernstig getroffen zijn, ontwikkelt tot 40% proteïnurie en ervaart 15% een klinisch significante nieraandoening. Het prognostische belang van verhoogde UACR bij de ziekte van Fabry is dus duidelijk. Daarom zijn UACR-niveaus de belangrijkste klinische parameter van Fabry-nefropathie, zoals aanbevolen in richtlijnen.