再発性膠芽腫患者の転帰を改善する抗がん剤ティラゴルマブとアテゾリズマブの併用試験

包含基準:

• 患者は、1回目または2回目の再発時に、組織学的にIDH野生型であると世界保健機関（WHO）グレードIVの神経膠芽腫であることが確認されている必要があります。
• 放射線治療終了後少なくとも12週間の修正神経腫瘍学反応評価（mRANO）基準で定義される疾患の進行が記録されている。ただし、再発が放射線照射野外にある場合、または組織学的に記録されている場合を除く。
• 年齢 18 歳以上。 18歳未満の患者におけるアテゾリズマブとチラゴルマブの併用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されています。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス < 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• 白血球数 ≥ 2,000/mcL
• リンパ球数 ≥ 500/mcL
• 顆粒球コロニー刺激因子のサポートなしの絶対好中球数 ≥ 1,500/mcL
• 輸血なしの血小板 ≥ 100,000/mcL
• ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
• 総ビリルビン ≤ 1.5 x 施設内正常上限値 (ULN) (ただし、血清ビリルビン値 ≤ 3 x ULN を持つ既知のギルバート病患者も登録可能)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]） ≤ 2.5 x 施設内ULN、または肝転移患者の場合≤ 5 x ULN
• アルカリホスファターゼ ≤ 2.5 x ULN (肝転移または骨転移が確認されている患者の場合は ≤ 5 x ULN)
• 糸球体濾過速度 (GFR) ≥ 30 mL/min
• 国際正規化比 (INR) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN (これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。低重量ヘパリンまたはワルファリンなどの抗凝固療法を受けている患者は、安定した治療を受けている必要があります。用量。）
• 血清アルブミン ≥ 2.5 g/dL
• スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査が陰性であった場合、以下の例外を除きます。スクリーニング時に HIV 検査が陽性であった個人は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4+ T 細胞数が 200/uL 以上で、検出不能である場合に限り、対象となります。ウイルス量
• スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性

• スクリーニング時の B 型肝炎表面抗体 (HBsAb) 検査陽性、または以下のいずれかを伴うスクリーニング時の HBsAb 陰性:

  • 総B型肝炎コア抗体（HBcAb）陰性
  • 総 HBcAb 検査陽性、その後の定量的 B 型肝炎ウイルス (HBV) デオキシリボ核酸 (DNA) < 500 IU/mL。 HBV DNA検査は、HBs抗原検査が陰性、HBsAb検査が陰性、総HBcAb検査が陽性の患者にのみ実施されます。
• スクリーニング時の C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体検査が陰性、またはスクリーニング時の HCV 抗体検査陽性後に HCV リボ核酸 (RNA) 検査が陰性。 HCV RNA検査は、HCV抗体検査が陽性となった患者に対してのみ実施されます。
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります。
• 患者は、医療提供者の判断に従って臨床的に適応される手術を受けていなければなりません
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• IDH変異を持つ患者は研究から除外される
• 抗PD1、PDL1、CTLA-4または他の免疫チェックポイント阻害剤による以前の治療を受けた患者
• 最近の疾患進行に対して腫瘍指向療法を受けた患者
• 脱毛症を除き、以前の抗がん剤治療による臨床的に重大な有害事象からグレード0または1、あるいは治療前のベースラインまで回復していない患者（つまり、グレード1を超える残存毒性がある）
• 他の治験薬の投与を受けている患者
• -免疫不全と診断された患者、または治験薬の開始から1週間以内に少なくとも連続3日間、デキサメタゾン>2mg/日または生物学的同等物として定義される高用量の全身性コルチコステロイドによる治療を必要とする患者
• 重度で制御不能な併発疾患、併発疾患、またはこのプロトコルへの参加を不当に危険にするその他の重大な症状を患っている患者
• 妊娠中または授乳中の患者、またはスクリーニング来院から開始して研究治療の最後の投与後5か月までの予測期間内に子供を妊娠または出産する予定の患者。 妊娠の可能性のある女性（WOCPB）は、治験治療開始前14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。 治療前に（例えば、72時間以内に）尿妊娠検査で陽性反応が出たWOCBPは研究から除外される。 尿検査が陽性である場合、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。 女性は初経後であり、閉経後の状態（閉経以外の原因が特定されず、無月経が12ヶ月以上続いている）に達しておらず、外科的不妊手術（卵巣、卵巣の摘出など）を受けていない場合、妊娠の可能性があるとみなされる。卵管および/または子宮）または研究者によって決定された別の原因（ミュラー管無形成など）。 この定義によれば、卵管結紮のある女性は妊娠の可能性があると考えられます。 出産の可能性の定義は、地域のガイドラインや規制に合わせて調整される場合があります。 アテゾリズマブとチラゴルマブは催奇形性または中絶効果の可能性があるモノクローナル抗体であるため、妊婦はこの研究から除外されています。 アテゾリズマブおよび/またはチラゴルマブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がアテゾリズマブおよび/またはチラゴルマブで治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。 妊娠を避けるために、WOCBP と男性は適切な避妊法（両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内器具、避妊薬など、年間失敗率が 1% 未満の避妊法）を使用することに同意する必要があります。銅製の子宮内器具）を研究前、治療中、および治療終了後 5 か月間使用してください。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
• プロトコールに従うことができない患者、および/またはフォローアップ評価、特に MRI スキャンを希望しない患者、または受けられない患者

• 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または既往歴、または多発性硬化症。ただし、以下に示す例外があります。

  • 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを投与されている患者が研究の対象となる
  • インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる

  • 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（たとえば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件をすべて満たす限り、研究の対象となります。

    • 発疹は体表面積の 10% 未満を覆わなければなりません
    • 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です
    • 過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 線照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪は発生していません。

• -治験治療開始前の2週間以内の全身免疫抑制剤（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子アルファ[TNF-アルファ]剤を含むがこれらに限定されない）による治療、または治験開始予定前以下の例外を除き、治験治療中の全身性免疫抑制薬の必要性の割合。

  • 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた患者が研究の対象となる。
  • ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息に対するコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全に対する低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者が研究の対象となる。
• 頭蓋外転移性疾患または軟髄膜疾患を有する患者
• 抗血管新生薬または抗VEGF標的薬（例：ベバシズマブ、セジラニブ、アフリベルセプト、バンデタニブ、XL-184、スニチニブなど）の投与を受けた患者
• 活動性結核（TB）を患っている患者
• 以前に同種骨髄移植または以前に固形臓器移植を受けた患者
• -サイクル1の1日目前の4週間以内に全身免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-αまたはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）で治療を受けている患者。 患者が抗体の 4 半減期以内に抗体で治療されている場合は、研究責任者 (PI) に相談する必要があります。
• 特発性肺線維症、肺炎（薬剤誘発性を含む）、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎など）の病歴、または活動性肺炎の証拠
• -研究治療開始前の2週間以内に治療用経口（PO）またはIV抗生物質で治療された患者。 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は研究の対象となります。
• -治験治療開始前4週間以内の重度感染症（感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎、または患者の安全に影響を与える可能性のある活動性感染症による入院を含むがこれらに限定されない）
• 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水があり、反復的な排液処置（月に 1 回以上の頻度）が必要です。 カテーテル（PleurX® など）を留置している患者は許可されます
• 制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム > 12 mg/dL、または修正血清カルシウム > ULN）

• 制御不能な腫瘍関連の痛み:

  • 鎮痛剤を必要とする患者は、研究開始時に安定した処方を受けていなければなりません
  • 緩和放射線療法の対象となる症候性病変（例、骨転移、または神経衝突を引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 必要な最小回復期間はありません
  • 無症候性の転移性病変は、さらなる成長に伴って機能的欠陥や難治性の痛み（硬膜外圧迫など）を引き起こす可能性が高いため、登録前に適切であれば局所領域療法を考慮する必要があります。
• -治験治療開始前3か月以内の重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害など）、不安定性不整脈、または不安定狭心症
• -治験治療開始前4週間以内の弱毒生ワクチンによる治療、または治験治療中のそのようなワクチンの必要性が予測される、チラゴルマブの最終投与後90日以内、またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内
• スクリーニング時のエプスタイン・バーウイルス（EBV）ウイルスカプシド抗原免疫グロブリンM（IgM）検査陽性。 急性感染または慢性活動性感染の疑いをスクリーニングするために、臨床的に示されているとおり、EBV ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査を実施する必要があります。 EBV PCR検査陽性の患者は除外される
• キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴
• チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物、またはアテゾリズマブまたはチラゴルマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症