Testowanie połączenia leków przeciwnowotworowych tiragolumabu i atezolizumabu w celu poprawy wyników leczenia pacjentów z nawracającym glejakiem wielopostaciowym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego glejaka wielopostaciowego IV stopnia IDH typu dzikiego Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w pierwszym lub drugim nawrocie
• Udokumentowany postęp choroby zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami oceny odpowiedzi w neuroonkologii (mRANO) co najmniej 12 tygodni po zakończeniu radioterapii, chyba że nawrót występuje poza polem promieniowania lub został udokumentowany histologicznie
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z tiragolumabem u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leukocyty ≥ 2000/mcL
• Liczba limfocytów ≥ 500/mcL
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mcL bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów
• Płytki krwi ≥ 100 000/mcL bez transfuzji
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) instytucji (można jednak włączyć pacjentów ze znaną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN instytucji lub ≤ 5 x ULN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby
• Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN w przypadku pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości)
• Szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 30 ml/min
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN (Dotyczy to wyłącznie pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnoziarnista lub warfaryna, powinni przyjmować stabilną dietę dawka.)
• Albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego z następującym wyjątkiem: osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego, liczba limfocytów T CD4+ ≥ 200/uL i niewykrywalna obciążenie wirusem
• Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

• Dodatni wynik testu na przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:

  • Ujemne całkowite przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb)
  • Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ilościowe stężenie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) < 500 IU/ml. Test DNA HBV zostanie wykonany wyłącznie u pacjentów, którzy mają ujemny wynik testu HBsAg, ujemny wynik testu HBsAb i dodatni wynik testu całkowitego HBcAb
• Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV podczas badania przesiewowego. Badanie RNA HCV zostanie wykonane wyłącznie u pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na przeciwciała HCV
• Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Pacjenci muszą przejść operację, która jest klinicznie wskazana i określona przez ich opiekunów
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z mutacjami IDH zostaną wykluczeni z badania
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni anty-PD1, PDL1, CTLA-4 lub innymi inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego
• Pacjenci, którzy przeszli terapię ukierunkowaną na nowotwór w związku z ostatnią progresją choroby
• Pacjenci, u których nie nastąpiła poprawa do stopnia 0 lub 1 lub stanu wyjściowego przed leczeniem po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. u których toksyczność resztkowa > stopnia 1) z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki
• Pacjenci ze zdiagnozowanym niedoborem odporności lub wymagający leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów ogólnoustrojowych, zdefiniowanych jako deksametazon > 2 mg/dobę lub jego biorównoważnik przez co najmniej 3 kolejne dni w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia podawania badanego leku
• Pacjenci z ciężką, niekontrolowaną chorobą współistniejącą, chorobami współistniejącymi lub jakimkolwiek innym istotnym stanem(ami), który(-ami) sprawiałby, że udział w tym protokole stałby się nieracjonalnie niebezpieczny
• Pacjenci, którzy są w ciąży, karmią piersią lub spodziewają się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCPB) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. WOCBP, która uzyska pozytywny wynik testu ciążowego w moczu (np. w ciągu 72 godzin) przed leczeniem, zostanie wykluczona z badania. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menopauzie, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥ 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (tj. usunięciu jajników, usunięciu jajowodów). jajowodów i (lub) macica) lub z innej przyczyny określonej przez badacza (np. agenezja Müllera). Zgodnie z tą definicją kobieta po podwiązaniu jajowodów jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę. Definicję potencjału rozrodczego można dostosować w celu dostosowania do lokalnych wytycznych i przepisów. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ atezolizumab i tiragolumab są przeciwciałami monoklonalnymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki atezolizumabem i (lub) tiragolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona atezolizumabem i (lub) tiragolumabem. Aby uniknąć ciąży, kobiety w ciąży i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (tj. metod antykoncepcyjnych o wskaźniku niepowodzeń < 1% rocznie, takich jak obustronne podwiązanie jajowodów, męska sterylizacja, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony oraz miedziane wkładki wewnątrzmaciczne) przed badaniem, w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci, którzy nie są w stanie zastosować się do protokołu i/lub nie chcą lub nie będą dostępni do badań kontrolnych, w szczególności skanów MRI

• Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre lub stwardnienie rozsiane, z wyjątkami wymienionymi poniżej:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym lub bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wyklucza się pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów) pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała
    • Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania
    • W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wystąpiło ostre zaostrzenie choroby podstawowej wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych lub doustnych kortykosteroidów.

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i środkami przeciwnowotworowymi czynnika martwicy alfa [TNF-alfa]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub w oczekiwaniu na leczenie konieczności stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia objętego badaniem, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku o działaniu immunosupresyjnym o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy podawane przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast).
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy
• Pacjenci z obecnością przerzutów pozaczaszkowych lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci, którzy otrzymywali leki antyangiogenne lub leki ukierunkowane przeciwko VEGF (np. bewacyzumab, cediranib, aflibercept, wandetanib, XL-184, sunitynib itp.)
• Pacjenci z jawną aktywną gruźlicą (TB)
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub przeszczepieniu narządu litego
• Pacjenci leczeni ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Jeśli pacjent był leczony jakimkolwiek przeciwciałem w okresie krótszym niż 4 okresy półtrwania tego przeciwciała, należy skonsultować się z głównym badaczem badania (PI).
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, zapalenie płuc (w tym wywołane lekami), organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc itp.) lub dowody aktywnego zapalenia płuc
• Pacjenci leczeni antybiotykami terapeutycznymi doustnymi (PO) lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek aktywnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Dopuszczalni są pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®).
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany > 1,5 mmol/l, wapń > 12 mg/dl lub skorygowany poziom wapnia w surowicy > GGN)

• Niekontrolowany ból związany z nowotworem:

  • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych w chwili rozpoczęcia badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia
  • Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni dojść do siebie po skutkach promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji
  • Przed włączeniem do leczenia miejscowego należy, jeśli to wskazane, rozważyć bezobjawowe zmiany przerzutowe, które w miarę dalszego wzrostu mogą powodować zaburzenia czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. ucisk nadtwardówkowy).
• Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca II lub wyższej klasy według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub gdy przewidywana jest potrzeba zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia badanego, w ciągu 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
• Dodatni wynik testu immunoglobuliny M (IgM) wirusa Epsteina-Barra (EBV) podczas badania przesiewowego. Należy wykonać test reakcji łańcuchowej polimerazy EBV (PCR), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w celu wykrycia ostrej infekcji lub podejrzenia przewlekłej aktywnej infekcji. Wykluczeni są pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub tiragolumabu