Testování kombinace protinádorových léků tiragolumab a atezolizumab ke zlepšení výsledků u pacientů s recidivujícím glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený IDH divoký typ glioblastomu Světové zdravotnické organizace (WHO) IV. stupně při prvním nebo druhém relapsu
• Zdokumentovaná progrese onemocnění definovaná modifikovanými kritérii hodnocení odpovědi v neuroonkologii (mRANO) alespoň 12 týdnů po dokončení radioterapie, pokud se recidiva nevyskytuje mimo pole záření nebo nebyla histologicky dokumentována
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití atezolizumabu v kombinaci s tiragolumabem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leukocyty ≥ 2 000/mcL
• Počet lymfocytů ≥ 500/mcL
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcL bez transfuze
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x ústavní ULN nebo ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami
• Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro pacienty s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je heparin nebo warfarin s nízkou hmotností, by měli být stabilní dávka.)
• Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
• Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu s následující výjimkou: osoby s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilé za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4+ T buněk ≥ 200/ul a mají nedetekovatelný virová nálož
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

• Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní HBsAb při screeningu doprovázený některým z následujících:

  • Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb)
  • Pozitivní celkový test HBcAb následovaný kvantitativní deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) viru hepatitidy B (HBV) < 500 IU/ml. Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají negativní test HBsAg, negativní test HBsAb a pozitivní celkový test HBcAb
• Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Pacienti musí podstoupit chirurgický zákrok, který je klinicky indikován podle rozhodnutí jejich poskytovatelů péče
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s mutacemi IDH budou ze studie vyloučeni
• Pacienti, kteří byli v minulosti léčeni anti PD1, PDL1, CTLA-4 nebo jinými inhibitory imunitního kontrolního bodu
• Pacienti, kteří podstoupili nádorově řízenou terapii pro nejnovější progresi onemocnění
• Pacienti, kteří se nezlepšili na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí stav před léčbou z klinicky významných nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s diagnózou imunodeficience nebo pacienti, kteří vyžadují léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 2 mg/den nebo bioekvivalentní po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích dnů během 1 týdne od zahájení léčby studovaným lékem
• Pacienti s těžkým, nekontrolovaným interkurentním onemocněním, komorbiditou nebo jakýmkoli jiným významným stavem (stavy), kvůli kterému by účast v tomto protokolu byla nepřiměřeně nebezpečná
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku (WOCPB) musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči (např. během 72 hodin) před léčbou, bude ze studie vyloučen. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů trubice a/nebo děloha) nebo jinou příčinu, kterou určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Podle této definice je žena s podvázáním vejcovodů považována za ženu ve fertilním věku. Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo předpisy. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože atezolizumab a tiragolumab jsou monoklonální protilátky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky atezolizumabem a/nebo tiragolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena atezolizumabem a/nebo tiragolumabem. Aby se zabránilo otěhotnění, musí WOCBP a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (tj. antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně, jako je bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska) před studií, během léčby a po dobu 5 měsíců po ukončení léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pacienti, kteří nejsou schopni dodržet protokol a/nebo nechtějí nebo nebudou k dispozici pro následná vyšetření, konkrétně vyšetření magnetickou rezonancí

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom nebo roztroušená skleróza, s výjimkami uvedenými níže:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a činidel protinádorového nekrotizujícího faktoru alfa [TNF-alfa]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před zahájením léčby potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.
• Pacienti s přítomností extrakraniálního metastatického nebo leptomeningeálního onemocnění
• Pacienti, kteří dostávali antiangiogenní nebo anti-VEGF cílená činidla (např. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib atd.)
• Pacienti s patentovanou aktivní tuberkulózou (TBC)
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Pacienti léčení systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Pokud byl pacient léčen jakoukoli protilátkou během 4 poločasů uvedené protilátky, musí být konzultován hlavní řešitel studie (PI).
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo známky aktivní pneumonitidy
• Pacienti léčení terapeutickými perorálními (PO) nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem:

  • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim
  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální komprese), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během studijní léčby, do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Pozitivní test virového kapsidového imunoglobulinu M (IgM) viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu. Test EBV polymerázové řetězové reakce (PCR) by měl být proveden podle klinické indikace ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab nebo tiragolumab