A rákellenes szerek tiragolumab és atezolizumab kombinációjának tesztelése a visszatérő glioblasztómában szenvedő betegek eredményeinek javítása érdekében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt IDH vad típusú, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerinti IV. fokozatú glioblasztómában kell lenniük az első vagy második relapszuskor
• A betegség dokumentált progressziója a módosított Neuro-onkológiai válaszértékelés (mRANO) kritériumai szerint legalább 12 héttel a sugárterápia befejezése után, kivéve, ha a kiújulás a sugárzón kívül esik, vagy szövettanilag dokumentálták.
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az atezolizumab és a tiragolumab kombinációs alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye < 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leukociták ≥ 2000/mcL
• Limfocitaszám ≥ 500/mcL
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
• Thrombocytaszám ≥ 100 000/mcL transzfúzió nélkül
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Összes bilirubin ≤ 1,5-szöröse a normál intézményi felső határának (ULN) (azonban ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubin szintje ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa, be lehet vonni)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek vagy ≤ 5-szöröse májmetasztázisos betegeknél
• Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegeknél)
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥ 30 ml/perc
• A nemzetközi normalizált arány (INR) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátlót; a terápiás véralvadásgátlót, például kis súlyú heparint vagy warfarint kapó betegeknek stabil állapotban kell lenniük dózis.)
• Szérum albumin ≥ 2,5 g/dl
• Negatív humán immundeficiencia vírus (HIV) teszt a szűréskor, a következő kivétellel: a szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező egyének jogosultak, feltéve, hogy stabilak az antiretrovirális terápia során, CD4+ T-sejtszámuk ≥ 200/uL, és kimutathatatlan. vírusterhelés
• Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor

• Pozitív hepatitis B felszíni antitest (HBsAb) teszt a szűréskor, vagy negatív HBsAb a szűréskor, a következők valamelyikével:

  • Negatív teljes hepatitis B magantitest (HBcAb)
  • Pozitív teljes HBcAb teszt, majd kvantitatív hepatitis B vírus (HBV) dezoxiribonukleinsav (DNS) < 500 NE/ml. A HBV DNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek a HBsAg-tesztje negatív, a HBsAb-tesztje negatív és a teljes HBcAb-tesztje pozitív.
• Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV ribonukleinsav (RNS) teszt követ a szűréskor. A HCV RNS tesztet csak olyan betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitest teszt
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• A betegeket olyan műtéten kell átesni, amely klinikailag indokolt, az ápolóik meghatározása szerint
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Az IDH-mutációval rendelkező betegeket kizárják a vizsgálatból
• Olyan betegek, akik korábban anti-PD1, PDL1, CTLA-4 vagy más immunkontroll-gátlókkal kezeltek
• Azok a betegek, akik a betegség legutóbbi progressziója miatt daganatspecifikus terápián estek át
• Azok a betegek, akik nem tértek vissza a 0. vagy 1. fokozatra vagy a kezelés előtti kiindulási állapotra a korábbi rákellenes terápia következtében kialakult klinikailag jelentős nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), kivéve az alopecia
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Azok a betegek, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy akiknél nagy dózisú szisztémás kortikoszteroid kezelésre van szükség, mint dexametazon > 2 mg/nap vagy bioekvivalens, legalább 3 egymást követő napon a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 1 héten belül
• Súlyos, kontrollálatlan interkurrens betegségben, komorbiditásban vagy bármely más olyan jelentős betegségben szenvedő betegek, akik indokolatlanul veszélyessé tennék a jelen protokollban való részvételt
• Azok a betegek, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esnek vagy gyermeket várnak, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapig. A fogamzóképes nők (WOCPB) szérum terhességi tesztjének negatív eredményt kell mutatnia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül. Az a WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív (például 72 órán belül) a kezelés előtt, kizárásra kerül a vizsgálatból. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (azaz petefészek, pete eltávolítása) csövek és/vagy méh) vagy a vizsgáló által meghatározott más ok (pl. Mülleri-agenesis). E meghatározás szerint a petevezeték-lekötéssel rendelkező nő fogamzóképesnek minősül. A fogamzóképes kor meghatározása módosítható a helyi irányelvekhez vagy előírásokhoz való igazodás érdekében. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az atezolizumab és a tiragolumab monoklonális antitestek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel az anya atezolizumabbal és/vagy tiragolumabbal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát atezolizumabbal és/vagy tiragolumabbal kezelik. A terhesség elkerülése érdekében a WOCBP-knek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak (azaz olyan fogamzásgátló módszereket, amelyek sikertelenségének aránya kevesebb, mint 1% évente, mint például a kétoldali petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonokat felszabadító méhen belüli eszközök, stb. réz intrauterin eszközök) a vizsgálat előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 5 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Azok a betegek, akik nem tudnak megfelelni a protokollnak, és/vagy nem hajlandók, vagy nem lesznek elérhetőek nyomon követési vizsgálatokra, különösen MRI-vizsgálatokra

• Aktív vagy a kórtörténetben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma , vagy sclerosis multiplex, az alábbiakban felsorolt ​​kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra

  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut exacerbációja, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú orális kortikoszteroidokat igényel.

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és daganatellenes nekrózis faktor-alfa [TNF-alfa] szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése vagy a várakozás előtt 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségessége a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén).
  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
• Extracranialis metasztatikus vagy leptomeningeális betegségben szenvedő betegek
• Azok a betegek, akik antiangiogén vagy anti-VEGF célzott szereket (pl. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, szunitinib stb.) kaptak
• Nyilvánosan aktív tuberkulózisban (TB) szenvedő betegek
• Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-alfával vagy az interleukin [IL]-2-vel) kezelt betegek az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül. A vizsgálat vezető kutatójával (PI) konzultálni kell, ha a beteget az említett antitest 4 felezési idején belül bármilyen antitesttel kezelték.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz obliterans bronchiolitis, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.) vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek
• Terápiás orális (PO) vagy IV antibiotikumokkal kezelt betegek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumot kapnak (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációjának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakteremia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést, vagy bármely olyan aktív fertőzést, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban). Tartós katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)

• Nem kontrollált daganatos fájdalom:

  • A fájdalomcsillapítót igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk
  • A palliatív sugárkezelésnek megfelelő tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a beiratkozás előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyulni a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak
  • A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznak a további növekedéssel (pl. epidurális kompresszió), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását a felvétel előtt.
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például a New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy agyi érkatasztrófa) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének feltételezése a vizsgálati kezelés során, a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napon belül, vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül
• Pozitív Epstein-Barr vírus (EBV) vírus kapszid antigén immunglobulin M (IgM) teszt a szűréskor. A klinikai indikációknak megfelelően EBV polimeráz láncreakció (PCR) tesztet kell végezni az akut fertőzés vagy a feltételezett krónikus aktív fertőzés szűrésére. A pozitív EBV PCR-teszttel rendelkező betegek kizárásra kerülnek
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab vagy tiragolumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység