Testando a combinação de medicamentos anticâncer Tiragolumabe e Atezolizumabe para melhorar os resultados de pacientes com glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter glioblastoma grau IV de tipo selvagem da Organização Mundial da Saúde (OMS) com IDH confirmado histologicamente na primeira ou segunda recaída
• Progressão documentada da doença, conforme definido pelos critérios modificados de Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (mRANO), pelo menos 12 semanas após a conclusão da radioterapia, a menos que a recorrência esteja fora do campo de radiação ou tenha sido documentada histologicamente
• Idade ≥ 18 anos. Como não há dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso de atezolizumabe em combinação com tiragolumabe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leucócitos ≥ 2.000/mcL
• Contagem de linfócitos ≥ 500/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL sem transfusão
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que tenham nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN institucional ou ≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas
• Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 30 mL/min
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso ou varfarina, devem estar em tratamento estável dose.)
• Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
• Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem, com a seguinte exceção: indivíduos com teste positivo para HIV na triagem são elegíveis, desde que estejam estáveis ​​na terapia antirretroviral, tenham uma contagem de células T CD4+ ≥ 200/uL e tenham um resultado indetectável. carga viral
• Teste negativo do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem

• Teste de anticorpos de superfície da hepatite B (HBsAb) positivo na triagem, ou HBsAb negativo na triagem acompanhado por um dos seguintes:

  • Anticorpo central total negativo para hepatite B (HBcAb)
  • Teste HBcAb total positivo seguido de ácido desoxirribonucléico (DNA) quantitativo do vírus da hepatite B (HBV) < 500 UI/mL. O teste de DNA do HBV será realizado apenas para pacientes que apresentarem teste HBsAg negativo, teste HBsAb negativo e teste HBcAb total positivo.
• Teste negativo de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) na triagem, ou teste positivo de anticorpos contra o HCV seguido por um teste negativo de ácido ribonucleico (RNA) do HCV na triagem. O teste de RNA do HCV será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpos do HCV positivo
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ser submetidos a uma cirurgia clinicamente indicada, conforme determinado pelos seus prestadores de cuidados
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com mutações IDH serão excluídos do estudo
• Pacientes que tiveram tratamento anterior com anti PD1, PDL1, CTLA-4 ou outros inibidores de checkpoint imunológico
• Pacientes que foram submetidos a terapia dirigida ao tumor para a progressão mais recente da doença
• Pacientes que não se recuperaram para o grau 0 ou 1 ou para a linha de base pré-tratamento de eventos adversos clinicamente significativos devido à terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação
• Pacientes com diagnóstico de imunodeficiência ou que necessitam de tratamento com altas doses de corticosteroides sistêmicos definidos como dexametasona > 2 mg/dia ou bioequivalente por pelo menos 3 dias consecutivos dentro de 1 semana após o início do medicamento em estudo
• Pacientes com doença intercorrente grave e não controlada, comorbidade ou qualquer outra condição significativa que tornaria a participação neste protocolo excessivamente perigosa
• Pacientes que estão grávidas ou amamentando ou que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 5 meses após a última dose do tratamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar (WOCPB) devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo (por exemplo, dentro de 72 horas) antes do tratamento será excluído do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez. Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (isto é, remoção de ovários, trompas e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia de Müllerian). Por esta definição, uma mulher com laqueadura tubária é considerada com potencial para engravidar. A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com as diretrizes ou regulamentos locais. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque atezolizumabe e tiragolumabe são anticorpos monoclonais com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Dado que existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com atezolizumab e/ou tiragolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumab e/ou tiragolumab. Para evitar a gravidez, os WOCBPs e os homens devem concordar em usar contraceptivos adequados (ou seja, métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano, como laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre) antes do estudo, durante o tratamento e por 5 meses após o término do tratamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Pacientes incapazes de cumprir o protocolo e/ou que não desejam ou que não estarão disponíveis para avaliações de acompanhamento, especificamente exames de ressonância magnética

• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre ou esclerose múltipla, com as exceções listadas abaixo:

  • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição tireoidiana são elegíveis para o estudo
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estejam em regime de insulina são elegíveis para o estudo

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

    • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requereram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais de alta potência nos últimos 12 meses

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral alfa [TNF-alfa]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo
• Pacientes com presença de doença metastática extracraniana ou leptomeníngea
• Pacientes que receberam agentes antiangiogênicos ou anti-VEGF direcionados (por exemplo, bevacizumabe, cediranibe, aflibercept, vandetanibe, XL-184, sunitinibe, etc.)
• Pacientes com tuberculose ativa patente (TB)
• Pacientes com transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgãos sólidos
• Pacientes sendo tratados com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) nas 4 semanas anteriores ao ciclo 1, dia 1. O investigador principal do estudo (PI) deve ser consultado se um paciente estiver sendo tratado com qualquer anticorpo dentro de 4 meias-vidas do referido anticorpo
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por medicamentos), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) ou evidência de pneumonite ativa
• Pacientes tratados com antibióticos terapêuticos orais (PO) ou IV nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente
• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente). Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX®) são permitidos
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

• Dor não controlada relacionada ao tumor:

  • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo
  • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com crescimento adicional (por exemplo, compressão epidural) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição
• Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento do estudo, dentro de 90 dias após a dose final de tiragolumabe, ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
• Teste positivo de imunoglobulina M (IgM) do antígeno do capsídeo viral do vírus Epstein-Barr (EBV) na triagem. Um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do EBV deve ser realizado conforme indicação clínica para rastrear infecção aguda ou suspeita de infecção crônica ativa. Pacientes com teste PCR EBV positivo são excluídos
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou tiragolumabe