Testen der Kombination der Krebsmedikamente Tiragolumab und Atezolizumab zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss beim ersten oder zweiten Rückfall ein histologisch bestätigtes IDH-Wildtyp-Glioblastom Grad IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vorliegen
• Dokumentiertes Fortschreiten der Krankheit gemäß den Kriterien der modifizierten Response Assessment in Neuro-Oncology (mRANO) mindestens 12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie, es sei denn, das Wiederauftreten liegt außerhalb des Strahlenfeldes oder wurde histologisch dokumentiert
• Alter ≥ 18 Jahre. Da zur Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Tiragolumab bei Patienten < 18 Jahren derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leukozyten ≥ 2.000/mcL
• Lymphozytenzahl ≥ 500/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL ohne Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor
• Blutplättchen ≥ 100.000/mcL ohne Transfusion
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es können jedoch auch Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit aufgenommen werden, deren Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN beträgt)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutioneller ULN oder ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min
• International Normalised Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation wie z. B. Heparin mit geringem Gewicht oder Warfarin erhalten, sollten auf einem stabilen Niveau sein Dosis.)
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
• Negativer HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus) beim Screening mit der folgenden Ausnahme: Personen mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4+-T-Zellzahl ≥ 200/ul haben und eine nicht nachweisbare Erkrankung haben Viruslast
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigentest (HBsAg) beim Screening

• Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb)-Test beim Screening oder negativer HBsAb beim Screening, begleitet von einem der folgenden Punkte:

  • Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)
  • Positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem quantitativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) < 500 IU/ml. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen negativen HBsAg-Test, einen negativen HBsAb-Test und einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben
• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Die Patienten müssen sich einer Operation unterziehen, die gemäß der Entscheidung ihres Leistungserbringers klinisch indiziert ist
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit IDH-Mutationen werden von der Studie ausgeschlossen
• Patienten, die zuvor mit Anti-PD1, PDL1, CTLA-4 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden
• Patienten, die sich bei ihrem jüngsten Krankheitsverlauf einer tumorgerichteten Therapie unterzogen haben
• Patienten, die sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht auf Grad 0 oder 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit der Diagnose einer Immunschwäche oder die eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 2 mg/Tag oder Bioäquivalent, an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb einer Woche nach Beginn der Studienmedikation benötigen
• Patienten mit schwerer, unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, Komorbidität oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die die Teilnahme an diesem Protokoll unverhältnismäßig gefährlich machen würden
• Patienten, die schwanger sind oder stillen oder innerhalb der geplanten Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, schwanger werden oder Kinder zeugen möchten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCPB) muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen. Ein WOCBP, bei dem vor der Behandlung ein positiver Urin-Schwangerschaftstest (z. B. innerhalb von 72 Stunden) vorliegt, wird von der Studie ausgeschlossen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (d. h. Entfernung der Eierstöcke, Eileiter) unterzogen hat Eileiter und/oder Gebärmutter) oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Nach dieser Definition gilt eine Frau mit einer Tubenligatur als gebärfähig. Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Atezolizumab und Tiragolumab um monoklonale Antikörper mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab und/oder Tiragolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab und/oder Tiragolumab behandelt wird. Um eine Schwangerschaft zu vermeiden, müssen WOCBPs und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (d. h. Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr wie bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare usw.). Kupfer-Intrauterinpessare) vor der Studie, während der Behandlung und für 5 Monate nach Behandlungsende. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten können und/oder nicht bereit oder nicht für Nachuntersuchungen, insbesondere MRT-Scans, zur Verfügung stehen

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit den unten aufgeführten Ausnahmen:

  • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten
  • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • In den letzten 12 Monaten ist es nicht zu akuten Exazerbationen der Grunderkrankung gekommen, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-alpha [TNF-alpha]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder im Vorfeld des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben.
  • Für die Studie sind Patienten geeignet, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben
• Patienten mit Vorliegen einer extrakraniellen Metastasierung oder einer leptomeningealen Erkrankung
• Patienten, die antiangiogene oder anti-VEGF-gerichtete Wirkstoffe erhalten haben (z. B. Bevacizumab, Cediranib, Aflibercept, Vandetanib, XL-184, Sunitinib usw.)
• Patienten mit offener aktiver Tuberkulose (TB)
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger Organtransplantation
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) behandelt werden. Der Studienleiter (PI) muss konsultiert werden, wenn ein Patient innerhalb von vier Halbwertszeiten nach dem Antikörper mit einem Antikörper behandelt wurde
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter Pneumonitis), organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierender Pneumonie usw.) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit therapeutischen oralen (PO) oder intravenösen Antibiotika behandelt wurden. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Zugelassen sind Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®).
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

• Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz:

  • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten
  • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer
  • Asymptomatische metastasierende Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Kompression), sollten gegebenenfalls vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studienbehandlung, innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Tiragolumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
• Positiver Epstein-Barr-Virus (EBV)-Viruskapsid-Antigen-Immunglobulin-M (IgM)-Test beim Screening. Bei klinischer Indikation sollte ein EBV-Polymerasekettenreaktionstest (PCR) durchgeführt werden, um eine akute Infektion oder den Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion festzustellen. Patienten mit einem positiven EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Tiragolumab-Formulierung