Тестирование комбинации противораковых препаратов тираголумаба и атезолизумаба для улучшения результатов лечения пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Критерии включения:

• При первом или втором рецидиве у пациентов должна быть гистологически подтвержденная глиобластома IV степени дикого типа ИДГ, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ).
• Документированное прогрессирование заболевания, определенное по модифицированным критериям оценки ответа в нейроонкологии (mRANO), по крайней мере, через 12 недель после завершения лучевой терапии, если только рецидив не находится за пределами поля радиации или не был задокументирован гистологически.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при применении атезолизумаба в сочетании с тираголумабом у пациентов < 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2 (Карновский ≥ 60%)
• Лейкоциты ≥ 2000/мкл
• Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (однако могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке крови ≤ 3 x ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 x институциональная ВГН или ≤ 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печени
• Щелочная фосфатаза < 2,5 x ВГН (< 5 x ВГН для пациентов с подтвержденными метастазами в печени или костях)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин.
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН (это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомассовый гепарин или варфарин, должны находиться на стабильном доза.)
• Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
• Отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге, за следующим исключением: лица с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в программе при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4+ Т-клеток ≥ 200/мкл и неопределяемую вирусная нагрузка
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге

• Положительный результат теста на поверхностные антитела к вирусу гепатита В (HBsAb) при скрининге или отрицательный результат HBsAb при скрининге, сопровождающийся одним из следующих признаков:

  • Отрицательное общее количество основных антител к гепатиту В (HBcAb)
  • Положительный тест на общее HBcAb с последующим количественным определением дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита B (HBV) < 500 МЕ/мл. Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с отрицательным тестом на HBsAg, отрицательным тестом на HBsAb и положительным общим тестом на HBcAb.
• Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным результатом теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным результатом теста на антитела к ВГС.
• В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Пациенты должны подвергаться хирургическому вмешательству, которое клинически показано, как определено их поставщиками медицинских услуг.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии

Критерий исключения:

• Пациенты с мутациями IDH будут исключены из исследования
• Пациенты, ранее проходившие лечение анти-PD1, PDL1, CTLA-4 или другими ингибиторами иммунных контрольных точек.
• Пациенты, прошедшие противоопухолевое лечение по поводу недавнего прогрессирования заболевания.
• Пациенты, которые не достигли степени 0 или 1 или исходного уровня до лечения от клинически значимых нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с диагнозом иммунодефицита или которым требуется лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 2 мг/день или биоэквивалент, в течение как минимум 3 дней подряд в течение 1 недели после начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты с тяжелыми, неконтролируемыми интеркуррентными заболеваниями, сопутствующими заболеваниями или любыми другими значительными состояниями, которые делают участие в этом протоколе неоправданно опасным.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью или ожидают зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста (WOCPB) должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. WOCBP, у которого есть положительный тест на беременность в моче (например, в течение 72 часов) до лечения, будет исключен из исследования. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность. Женщина считается детородной, если она находится в постменархальном периоде, не достигла состояния постменопаузы (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (т. е. удалению яичников, маточных труб). трубы и/или матка) или другая причина, определенная исследователем (например, мюллерова агенезия). Согласно этому определению, женщина с перевязкой маточных труб считается детородной. Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным руководящим принципам или правилам. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку атезолизумаб и тираголумаб представляют собой моноклональные антитела с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери атезолизумабом и/или тираголумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает атезолизумаб и/или тираголумаб. Чтобы избежать беременности, WOCBP и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции (т. е. методы контрацепции с частотой неудач менее 1% в год, такие как двусторонняя перевязка маточных труб, мужская стерилизация, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные противозачаточные средства, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали) до исследования, во время лечения и в течение 5 мес после окончания лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты, которые не могут соблюдать протокол и/или не желают или которые не будут доступны для последующих обследований, в частности МРТ.

• Активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​исключениями, перечисленными ниже:

  • В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы.
  • В исследовании могут участвовать пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии.

  • Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • В течение предыдущих 12 месяцев не было случаев острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных кортикостероидов или пероральных кортикостероидов.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли-альфа [TNF-альфа]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании необходимости системного иммунодепрессанта во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

  • К участию в исследовании допускаются пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48-часовой прием кортикостероидов при аллергии на контраст).
  • В исследовании могут участвовать пациенты, которые получали минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности.
• Пациенты с наличием экстракраниальных метастатических или лептоменингеальных заболеваний.
• Пациенты, получившие антиангиогенные или направленные против VEGF агенты (например, бевацизумаб, цедираниб, афлиберцепт, вандетаниб, XL-184, сунитиниб и т. д.)
• Больные с явно активным туберкулезом (ТБ)
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией твердых органов
• Пациенты, получающие системные иммуностимулирующие средства (включая, помимо прочего, интерферон [ИФН]-альфа или интерлейкин [ИЛ]-2) в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день. Необходимо проконсультироваться с руководителем исследования (ИП), если пациент лечился каким-либо антителом в течение 4 периодов полураспада указанного антитела.
• Идиопатический фиброз легких в анамнезе, пневмонит (в том числе вызванный лекарственными средствами), организующаяся пневмония (т. е. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония и т. д.) или признаки активного пневмонита.
• Пациенты, получавшие терапевтические пероральные (ПО) или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще). Пациентам с постоянными катетерами (например, PleurX®) разрешено
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН)

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью:

  • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.
  • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны восстанавливаться после воздействия радиации. Не существует обязательного минимального периода восстановления.
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональные дефициты или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральная компрессия), следует рассмотреть возможность локо-регионарной терапии, если это необходимо, до включения в исследование.
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечно-сосудистые заболевания класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в такой вакцине во время исследуемого лечения, в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба
• Положительный результат теста на иммуноглобулин М (IgM) вирусного капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) при скрининге. Тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВЭБ следует проводить по клиническим показаниям для выявления острой инфекции или подозрения на хроническую активную инфекцию. Исключаются пациенты с положительным результатом ПЦР-теста на ВЭБ.
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичника китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба или тираголумаба.