Prueba de la combinación de fármacos anticancerígenos tiragolumab y atezolizumab para mejorar los resultados de los pacientes con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener glioblastoma de grado IV de IDH de tipo salvaje confirmado histológicamente por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la primera o segunda recaída.
• Progresión documentada de la enfermedad según lo definido por los criterios modificados de Evaluación de Respuesta en Neurooncología (mRANO) al menos 12 semanas después de completar la radioterapia, a menos que la recurrencia esté fuera del campo de radiación o haya sido documentada histológicamente.
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de atezolizumab en combinación con tiragolumab en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leucocitos ≥ 2000/mcL
• Recuento de linfocitos ≥ 500/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL sin transfusión
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN institucional o ≤ 5 x LSN para pacientes con metástasis hepáticas
• Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min
• Relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso o warfarina, deben estar en un régimen estable). dosis.)
• Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL
• Prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en el momento de la selección con la siguiente excepción: las personas con una prueba de VIH positiva en el momento de la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de células T CD4+ ≥ 200/uL y tengan un nivel indetectable. la carga viral
• Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento del cribado

• Prueba de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) positiva en el momento de la selección, o HBsAb negativa en el momento de la selección, acompañada de cualquiera de los siguientes:

  • Anticuerpo total negativo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb)
  • Prueba de HBcAb total positiva seguida de ácido desoxirribonucleico (ADN) cuantitativo del virus de la hepatitis B (VHB) <500 UI/ml. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBsAg negativa, una prueba de HBsAb negativa y una prueba de HBcAb total positiva.
• Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará únicamente en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.
• Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes deben someterse a una cirugía clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con mutaciones IDH serán excluidos del estudio.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti PD1, PDL1, CTLA-4 u otros inhibidores de puntos de control inmunológico.
• Pacientes que se han sometido a terapia dirigida al tumor para la progresión más reciente de la enfermedad.
• Pacientes que no se han recuperado al grado 0 o 1 o al valor inicial previo al tratamiento de eventos adversos clínicamente significativos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con excepción de la alopecia.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia o que requieran tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis altas definidos como dexametasona > 2 mg/día o bioequivalente durante al menos 3 días consecutivos dentro de la semana posterior al inicio del fármaco del estudio.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes graves y no controladas, comorbilidad o cualquier otra afección importante que haría que la participación en este protocolo fuera irrazonablemente peligrosa.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando o que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil (WOCPB) deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Un WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva (p. ej., dentro de las 72 horas) antes del tratamiento será excluido del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (es decir, extirpación de los ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mülleriana). Según esta definición, una mujer con una ligadura de trompas se considera en edad fértil. La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o regulaciones locales. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque atezolizumab y tiragolumab son anticuerpos monoclonales con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con atezolizumab y/o tiragolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con atezolizumab y/o tiragolumab. Para evitar el embarazo, las WOCBP y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (es decir, métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año, como ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre) antes del estudio, durante el tratamiento y durante 5 meses después de finalizar el tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Pacientes que no pueden cumplir con el protocolo y/o no quieren o no estarán disponibles para evaluaciones de seguimiento, específicamente resonancias magnéticas.

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré. o esclerosis múltiple, con las excepciones que se enumeran a continuación:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que estén tomando hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación. de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda en dosis bajas o una dosis de pulso única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Pacientes con presencia de enfermedad metastásica extracraneal o leptomeníngea.
• Pacientes que han recibido agentes antiangiogénicos o anti-VEGF (p. ej., bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.)
• Pacientes con tuberculosis (TB) activa patente
• Pacientes con trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante previo de órgano sólido
• Pacientes tratados con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1. Se debe consultar al investigador principal del estudio (PI) si un paciente estaba siendo tratado con algún anticuerpo dentro de las 4 vidas medias de dicho anticuerpo.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa.
• Pacientes tratados con antibióticos terapéuticos orales (VO) o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®)
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > LSN)

• Dolor no controlado relacionado con el tumor:

  • Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
  • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., compresión epidural) deben considerarse para la terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio, dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab, o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
• Prueba de inmunoglobulina M (IgM) del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (VEB) positiva en el momento de la selección. Se debe realizar una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VEB según esté clínicamente indicado para detectar infección aguda o sospecha de infección activa crónica. Se excluyen los pacientes con prueba PCR del VEB positiva.
• Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o tiragolumab.