Afprøvning af kombinationen af ​​anticancerlægemidler Tiragolumab og Atezolizumab for at forbedre resultaterne for patienter med tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet IDH vildtype World Health Organization (WHO) grad IV glioblastom ved første eller andet tilbagefald
• Dokumenteret sygdomsprogression som defineret af modificerede Respons Assessment in Neuro-Oncology (mRANO) kriterier mindst 12 uger efter afslutning af strålebehandling, medmindre tilbagefaldet er uden for strålefeltet eller er histologisk dokumenteret
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​atezolizumab i kombination med tiragolumab til patienter under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leukocytter ≥ 2.000/mcL
• Lymfocyttal ≥ 500/mcL
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
• Blodplader ≥ 100.000/mcL uden transfusion
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN, tilmeldes)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionel ULN eller ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser
• Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN for patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 30 ml/min
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavvægts heparin eller warfarin, bør være på en stabil dosis.)
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
• Negativ human immundefektvirus (HIV) test ved screening med følgende undtagelse: personer med en positiv HIV-test ved screening er kvalificerede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4+ T-celletal ≥ 200/uL og har en uopdagelig viral belastning
• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening

• Positiv hepatitis B overfladeantistof (HBsAb) test ved screening eller negativ HBsAb ved screening ledsaget af en af ​​følgende:

  • Negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb)
  • Positiv total HBcAb-test efterfulgt af kvantitativ hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) < 500 IE/ml. HBV DNA-testen udføres kun for patienter, der har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test
• Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV ribonukleinsyre (RNA) test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter skal gennemgå en operation, der er klinisk indiceret som bestemt af deres behandlere
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med IDH-mutationer vil blive udelukket fra undersøgelsen
• Patienter, der tidligere har været i behandling med anti-PD1, PDL1, CTLA-4 eller andre immuncheckpoint-hæmmere
• Patienter, der har gennemgået tumorstyret behandling for den seneste sygdomsprogression
• Patienter, der ikke er kommet sig til grad 0 eller 1 eller før-behandlings baseline fra klinisk signifikante bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med en diagnose af immundefekt eller som kræver behandling med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason > 2 mg/dag eller bioækvivalent i mindst 3 på hinanden følgende dage inden for 1 uge efter start af studielægemidlet
• Patienter med alvorlig, ukontrolleret interkurrent sygdom, komorbiditet eller andre væsentlige tilstande, der ville gøre deltagelse i denne protokol urimelig farlig
• Patienter, der er gravide eller ammer eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCPB) skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest (f.eks. inden for 72 timer) før behandling, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere) rør og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Ifølge denne definition anses en kvinde med en tubal ligering for at være i den fødedygtige alder. Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller regler. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi atezolizumab og tiragolumab er monoklonale antistoffer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med atezolizumab og/eller tiragolumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med atezolizumab og/eller tiragolumab. For at undgå graviditet skal WOCBP'er og mænd være enige om at bruge passende prævention (dvs. svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året, såsom bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger) før undersøgelsen, under behandlingen og i 5 måneder efter behandlingen er afsluttet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienter, der ikke er i stand til at overholde protokollen og/eller ikke vil, eller som ikke vil være tilgængelige for opfølgende vurderinger, specifikt MR-scanninger

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillain syndrom, Guillain syndrom. eller multipel sklerose, med undtagelserne nedenfor:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Der har ikke været nogen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-alfa [TNF-alfa]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen
• Patienter med tilstedeværelse af ekstrakraniel metastatisk eller leptomeningeal sygdom
• Patienter, der har modtaget anti-angiogene eller anti-VEGF-målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib osv.)
• Patienter med patenteret aktiv tuberkulose (TB)
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation
• Patienter, der behandles med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1. Studiets hovedinvestigator (PI) skal konsulteres, hvis en patient blev behandlet med et antistof inden for 4 halveringstider af nævnte antistof
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv pneumonitis
• Patienter behandlet med terapeutisk oral (PO) eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte:

  • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart
  • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural kompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før indskrivning
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsesbehandling, inden for 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Positiv Epstein-Barr virus (EBV) viral capsid antigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening. En EBV-polymerasekædereaktion (PCR)-test bør udføres som klinisk indiceret for at screene for akut infektion eller formodet kronisk aktiv infektion. Patienter med en positiv EBV PCR-test er udelukket
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller tiragolumab-formuleringen