Het testen van de combinatie van antikankermedicijnen Tiragolumab en Atezolizumab om de resultaten te verbeteren voor patiënten met recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd IDH wildtype glioblastoom graad IV van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) hebben bij de eerste of tweede terugval
• Gedocumenteerde progressie van de ziekte zoals gedefinieerd door aangepaste Response Assessment in Neuro-Oncology (mRANO)-criteria, ten minste 12 weken na voltooiing van de radiotherapie, tenzij het recidief buiten het stralingsveld ligt of histologisch is gedocumenteerd
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van atezolizumab in combinatie met tiragolumab bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leukocyten ≥ 2.000/mcl
• Aantal lymfocyten ≥ 500/mcL
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcL zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcL zonder transfusie
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met de bekende ziekte van Gilbert en een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN kunnen echter wel worden geïncludeerd)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)(serumglutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutaminepyruvinetransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionele ULN of ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
• Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min
• International normalised ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met een laag gewicht of warfarine, moeten op een stabiele dosis.)
• Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
• Negatieve HIV-test (humaan immunodeficiëntievirus) bij screening, met de volgende uitzondering: personen met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4+ T-celaantal hebben van ≥ 200/uL, en een niet-detecteerbare virale lading
• Negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening

• Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantilichamen (HBsAb) bij screening, of negatief HBsAb bij screening, vergezeld van een van de volgende:

  • Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)
  • Positieve totale HBcAb-test gevolgd door kwantitatief hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) < 500 IE/ml. De HBV-DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die een negatieve HBsAg-test, een negatieve HBsAb-test en een positieve totale HBcAb-test hebben
• Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-test bij screening. De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die een positieve HCV-antilichaamtest hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Patiënten moeten een operatie ondergaan die klinisch geïndiceerd is, zoals bepaald door hun zorgverleners
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met IDH-mutaties zullen van het onderzoek worden uitgesloten
• Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-PD1, PDL1, CTLA-4 of andere immuuncheckpointremmers
• Patiënten die tumorgerichte therapie hebben ondergaan voor de meest recente ziekteprogressie
• Patiënten die niet zijn hersteld tot graad 0 of 1 of de uitgangswaarde vóór de behandeling van klinisch significante bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. met resttoxiciteit > graad 1), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met een diagnose van immunodeficiëntie of die behandeling nodig hebben met hoge doses systemische corticosteroïden, gedefinieerd als dexamethason > 2 mg/dag of bio-equivalent gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen binnen 1 week na start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met een ernstige, ongecontroleerde bijkomende ziekte, comorbiditeit of enige andere significante aandoening(en) die deelname aan dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of die verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCPB) moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben. Een WOCBP die voorafgaand aan de behandeling een positieve urinezwangerschapstest heeft (bijvoorbeeld binnen 72 uur), wordt van het onderzoek uitgesloten. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere geïdentificeerde oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders). eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijvoorbeeld Mülleriaanse agenese). Volgens deze definitie wordt een vrouw met een afbinden van de eileiders beschouwd als vruchtbaar. De definitie van vruchtbaar vermogen kan worden aangepast om deze in overeenstemming te brengen met lokale richtlijnen of regelgeving. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat atezolizumab en tiragolumab monoklonale antilichamen zijn met de potentie voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met atezolizumab en/of tiragolumab, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met atezolizumab en/of tiragolumab. Om zwangerschap te voorkomen moeten WOCBP’s en mannen overeenkomen adequate anticonceptie te gebruiken (d.w.z. anticonceptiemethoden met een mislukkingspercentage van < 1% per jaar, zoals bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes) voorafgaand aan het onderzoek, tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden na het einde van de behandeling. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij onmiddellijk haar behandelend arts hiervan op de hoogte te stellen.
• Patiënten die zich niet aan het protocol kunnen houden en/of niet bereid of niet beschikbaar zijn voor vervolgonderzoek, met name MRI-scans

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom of multiple sclerose, met de hieronder genoemde uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Er zijn in de voorgaande 12 maanden geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening geweest waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig waren

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-alfa [TNF-alfa] middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie van de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek.
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor het onderzoek
• Patiënten met de aanwezigheid van extracraniale metastatische of leptomeningeale ziekte
• Patiënten die anti-angiogene of anti-VEGF-gerichte middelen hebben gekregen (bijv. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, enz.)
• Patiënten met patent-actieve tuberculose (tbc)
• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere orgaantransplantatie
• Patiënten die worden behandeld met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. De hoofdonderzoeker van het onderzoek (PI) moet worden geraadpleegd als een patiënt werd behandeld met een antilichaam binnen 4 halfwaardetijden na het genoemde antilichaam.
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of tekenen van actieve pneumonitis
• Patiënten behandeld met therapeutische orale (PO) of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek
• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijvoorbeeld PleurX®) zijn toegestaan
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn:

  • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen
  • Symptomatische laesies (bijvoorbeeld botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór deelname aan de behandeling worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de gevolgen van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn bij verdere groei zouden veroorzaken (bijv. epidurale compressie) moeten worden overwogen voor locoregionale therapie, indien passend voorafgaand aan de inschrijving.
• Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hoger hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de onderzoeksbehandeling, binnen 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Positieve Epstein-Barr-virus (EBV) virale capside-antigeen immunoglobuline M (IgM)-test bij screening. Er moet een EBV-polymerasekettingreactie (PCR)-test worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om te screenen op acute infectie of vermoedelijke chronisch actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV-PCR-test zijn uitgesloten
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de atezolizumab- of tiragolumab-formulering