Testare la combinazione di farmaci antitumorali tiragolumab e atezolizumab per migliorare i risultati nei pazienti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere glioblastoma di grado IV IDH wildtype confermato istologicamente dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) alla prima o alla seconda recidiva
• Progressione documentata della malattia come definita dai criteri di valutazione della risposta modificata in neuro-oncologia (mRANO) almeno 12 settimane dopo il completamento della radioterapia, a meno che la recidiva non sia al di fuori del campo di radiazione o sia stata documentata istologicamente
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di atezolizumab in combinazione con tiragolumab in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Leucociti ≥ 2.000/μL
• Conta linfocitaria ≥ 500/μL
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
• Piastrine ≥ 100.000/μL senza trasfusione
• Emoglobina ≥ 9 g/dl
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (tuttavia, possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN istituzionale o ≤ 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche
• Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate)
• Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 30 ml/min
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (questo si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso o warfarin, devono essere in terapia stabile dose.)
• Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
• Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening con la seguente eccezione: i soggetti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di cellule T CD4+ ≥ 200/μL e abbiano un numero non rilevabile carica virale
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening

• Test positivo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) allo screening o HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti:

  • Anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb)
  • Test HBcAb totale positivo seguito da acido desossiribonucleico (DNA) quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) < 500 UI/mL. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo, un test HBsAb negativo e un test HBcAb totale positivo
• Test degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test degli anticorpi dell'HCV positivo seguito da un test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV negativo allo screening. Il test dell'HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• I pazienti devono essere sottoposti a un intervento chirurgico clinicamente indicato come stabilito dai loro operatori sanitari
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti con mutazioni IDH saranno esclusi dallo studio
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con anti PD1, PDL1, CTLA-4 o altri inibitori del checkpoint immunitario
• Pazienti sottoposti a terapia diretta contro il tumore per la progressione della malattia più recente
• Pazienti che non sono guariti al grado 0 o 1 o al basale pre-trattamento da eventi avversi clinicamente significativi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, che presentano tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali
• Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che richiedono un trattamento con corticosteroidi sistemici ad alte dosi definiti come desametasone > 2 mg/die o bioequivalenti per almeno 3 giorni consecutivi entro 1 settimana dall'inizio del farmaco in studio
• Pazienti con malattie intercorrenti gravi e non controllate, comorbidità o qualsiasi altra condizione significativa che renderebbe la partecipazione a questo protocollo irragionevolmente pericolosa
• Pazienti in gravidanza o in allattamento o in attesa di concepire o diventare padri entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile (WOCPB) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (ad esempio, entro 72 ore) prima del trattamento sarà esclusa dallo studio. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (cioè rimozione delle ovaie, tube e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). Secondo questa definizione, una donna con una legatura delle tube è considerata potenzialmente fertile. La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai regolamenti locali. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché atezolizumab e tiragolumab sono anticorpi monoclonali con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab e/o tiragolumab, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab e/o tiragolumab. Per evitare una gravidanza, le WOCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (ovvero metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno come la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame) prima dello studio, durante il trattamento e per 5 mesi dopo la fine del trattamento. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Pazienti che non sono in grado di rispettare il protocollo e/o non sono disposti o non saranno disponibili per le valutazioni di follow-up, in particolare le scansioni MRI

• Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, tra cui, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le eccezioni elencate di seguito:

  • Sono idonei allo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone tiroideo sostitutivo
  • Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Non si sono verificati casi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-tumor necrosis factor-alfa [TNF-alfa]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio.
  • Sono idonei per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• Pazienti con presenza di malattia metastatica extracranica o leptomeningea
• Pazienti che hanno ricevuto agenti mirati anti-angiogenici o anti-VEGF (ad esempio bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, ecc.)
• Pazienti con tubercolosi attiva pervia (TBC)
• Pazienti con precedente trapianto di midollo osseo allogenico o precedente trapianto di organo solido
• Pazienti trattati con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1. Il ricercatore principale dello studio (PI) deve essere consultato se un paziente è stato trattato con qualsiasi anticorpo entro 4 emivite di detto anticorpo
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva
• Pazienti trattati con antibiotici terapeutici orali (PO) o endovenosi nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe influire sulla sicurezza del paziente
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX®).
• Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

• Dolore incontrollato correlato al tumore:

  • I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile al momento dell'ingresso nello studio
  • Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad es. compressione epidurale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell'arruolamento
• Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio, entro 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
• Test positivo per l'immunoglobulina M (IgM) dell'antigene del capside virale del virus Epstein-Barr (EBV) allo screening. Un test della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'EBV deve essere eseguito come clinicamente indicato per individuare un'infezione acuta o una sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con test EBV PCR positivo
• Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti ottenuti da cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o tiragolumab