Test de l'association de médicaments anticancéreux Tiragolumab et Atezolizumab pour améliorer les résultats des patients atteints de glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un glioblastome de grade IV de type sauvage IDH confirmé histologiquement par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) à la première ou à la deuxième rechute.
• Progression documentée de la maladie telle que définie par les critères modifiés d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (mRANO) au moins 12 semaines après la fin de la radiothérapie, sauf si la récidive se situe en dehors du champ de rayonnement ou a été documentée histologiquement.
• Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'atezolizumab en association avec le tiragolumab chez les patients de < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leucocytes ≥ 2 000/mcL
• Nombre de lymphocytes ≥ 500/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
• Plaquettes ≥ 100 000/mcL sans transfusion
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle ou ≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
• Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min
• Rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, telle que l'héparine de faible poids ou la warfarine, doivent être sous traitement stable. dose.)
• Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
• Test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) négatif, avec l'exception suivante : les personnes dont le test de dépistage du VIH est positif sont éligibles à condition qu'elles soient stables sous traitement antirétroviral, qu'elles aient un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 200/uL et qu'elles aient un taux de lymphocytes T indétectable. charge virale
• Test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) négatif lors du dépistage

• Test d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage, ou négatif HBsAb lors du dépistage accompagné de l'un des éléments suivants :

  • Anticorps anti-hépatite B totaux (HBcAb) négatifs
  • Test HBcAb total positif suivi d'un taux quantitatif d'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B (VHB) < 500 UI/mL. Le test ADN du VHB sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test HBsAg négatif, un test HBsAb négatif et un test HBcAb total positif.
• Test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage, ou test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC négatif lors du dépistage. Le test ARN VHC sera effectué uniquement pour les patients dont le test d'anticorps anti-VHC est positif.
• Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les patients doivent subir une intervention chirurgicale cliniquement indiquée, telle que déterminée par leurs prestataires de soins.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Les patients porteurs de mutations IDH seront exclus de l'étude
• Patients ayant déjà reçu un traitement par anti PD1, PDL1, CTLA-4 ou d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
• Patients ayant suivi un traitement dirigé contre la tumeur pour la progression la plus récente de la maladie
• Patients qui n'ont pas récupéré au grade 0 ou 1 ou à l'inclusion avant le traitement suite à des événements indésirables cliniquement significatifs dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Patients ayant reçu un diagnostic d'immunodéficience ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes systémiques à forte dose défini comme une dexaméthasone > 2 mg/jour ou un bioéquivalent pendant au moins 3 jours consécutifs dans la semaine suivant le début du médicament à l'étude.
• Patients présentant une maladie intercurrente grave et incontrôlée, une comorbidité ou toute autre condition importante qui rendrait la participation à ce protocole déraisonnablement dangereuse.
• Les patientes qui sont enceintes ou qui allaitent ou qui envisagent de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer (WOCPB) doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif (par exemple, dans les 72 heures) avant le traitement sera exclu de l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle a des règles, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire ablation des ovaires, des trompes de Fallope). trompes et/ou utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie müllérienne). Selon cette définition, une femme ayant subi une ligature des trompes est considérée comme étant en âge de procréer. La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour être alignée sur les directives ou réglementations locales. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'atezolizumab et le tiragolumab sont des anticorps monoclonaux susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par atezolizumab et/ou tiragolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par atezolizumab et/ou tiragolumab. Pour éviter une grossesse, les WOCBP et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (c'est-à-dire des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an, telles que la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et dispositifs intra-utérins en cuivre) avant l'étude, pendant le traitement et pendant 5 mois après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Patients incapables de se conformer au protocole et/ou ne souhaitant pas ou qui ne seront pas disponibles pour les évaluations de suivi, notamment les IRM

• Maladie auto-immune active ou antécédents de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré. , ou sclérose en plaques, avec les exceptions énumérées ci-dessous :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Il n'y a eu aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou hautement puissants au cours des 12 mois précédents.

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha [TNF-alpha]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou l'anticipation. de la nécessité d'un traitement immunosuppresseur systémique pendant le traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
• Patients présentant une maladie métastatique extracrânienne ou leptoméningée
• Patients ayant reçu des agents anti-angiogéniques ou anti-VEGF ciblés (par ex. bevacizumab, cédiranib, aflibercept, vandétanib, XL-184, sunitinib, etc.)
• Patients atteints de tuberculose (TB) active et manifeste
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe solide
• Patients traités avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-alpha ou l'interleukine [IL]-2) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1. L'investigateur principal (IP) de l'étude doit être consulté si un patient a été traité avec un anticorps dans les 4 demi-vies dudit anticorps.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou signes de pneumopathie active
• Patients traités avec des antibiotiques thérapeutiques oraux (PO) ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active pouvant avoir un impact sur la sécurité des patients.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX®) sont autorisés
• Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcémie ionisée > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcémie corrigée > LSN)

• Douleur incontrôlée liée à la tumeur :

  • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
  • Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent se remettre des effets des radiations. Il n’y a pas de période de récupération minimale requise
  • Les lésions métastatiques asymptomatiques susceptibles de provoquer des déficits fonctionnels ou des douleurs insurmontables accompagnées d'une croissance ultérieure (par exemple, compression péridurale) doivent être envisagées pour un traitement locorégional, le cas échéant, avant l'inscription.
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou supérieure de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement à l'étude, dans les 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
• Test positif d'immunoglobuline M (IgM) de l'antigène de la capside virale du virus Epstein-Barr (EBV) lors du dépistage. Un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l’EBV doit être effectué si cela est cliniquement indiqué pour dépister une infection aiguë ou une suspicion d’infection chronique active. Les patients avec un test PCR EBV positif sont exclus
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants de la formulation d'atezolizumab ou de tiragolumab