测试抗癌药物 Tiragolumab 和 Atezolizumab 的组合以改善复发性胶质母细胞瘤患者的预后

纳入标准：

• 患者在第一次或第二次复发时必须患有组织学证实的 IDH 野生型世界卫生组织 (WHO) IV 级胶质母细胞瘤
• 放疗完成后至少 12 周记录根据改良神经肿瘤学反应评估 (mRANO) 标准定义的疾病进展情况，除非复发位于放射野外或已进行组织学记录
• 年龄≥18岁。 由于目前尚无关于在 < 18 岁患者中使用 atezolizumab 与 tiragolumab 联合使用的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 < 2（卡诺夫斯基≥ 60%）
• 白细胞≥2,000/mcL
• 淋巴细胞计数≥500/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL，无粒细胞集落刺激因子支持
• 未输血时血小板 ≥ 100,000/mcL
• 血红蛋白≥9克/分升
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（但是，血清胆红素水平 ≤ 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者可以入组）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）≤ 2.5 x 机构 ULN 或对于肝转移患者 ≤ 5 x ULN
• 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN（对于有肝或骨转移记录的患者，≤ 5 x ULN）
• 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 30 mL/min
• 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN（这仅适用于未接受治疗性抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗（例如低剂量肝素或华法林）的患者应处于稳定状态剂量。）
• 血清白蛋白≥2.5g/dL
• 筛选时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性，但以下例外：筛选时 HIV 检测呈阳性的个体符合资格，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中表现稳定、CD4+ T 细胞计数 ≥ 200/uL，并且具有不可检测的病毒载量
• 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性

• 筛查时乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 检测呈阳性，或筛查时 HBsAb 呈阴性并伴有以下任一情况：

  • 乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阴性
  • 总 HBcAb 检测呈阳性，随后定量乙型肝炎病毒 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) < 500 IU/mL。 仅对 HBsAg 检测阴性、HBsAb 检测阴性、总 HBcAb 检测阳性的患者进行 HBV DNA 检测
• 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测呈阴性。 HCV RNA 检测仅适用于 HCV 抗体检测呈阳性的患者
• 既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验
• 患者必须接受由其护理人员确定的临床指征的手术
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件

排除标准：

• IDH突变患者将被排除在研究之外
• 既往接受过抗PD1、PDL1、CTLA-4或其他免疫检查点抑制剂治疗的患者
• 因最近疾病进展而接受肿瘤定向治疗的患者
• 由于既往抗癌治疗（即残留毒性> 1级）而导致的临床显着不良事件尚未恢复到0级或1级或治疗前基线的患者，脱发除外
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 诊断为免疫缺陷或需要在开始研究药物 1 周内至少连续 3 天接受高剂量全身性皮质类固醇治疗的患者，定义为地塞米松 > 2 mg/天或生物等效量
• 患有严重的、不受控制的并发疾病、合并症或任何其他会导致参与本方案存在不合理危险的重大病症的患者
• 怀孕或哺乳或预计在研究预计持续时间内怀孕或生育的患者，从筛选访视开始到最后一次研究治疗剂量后 5 个月。 育龄妇女 (WOCPB) 必须在开始研究治疗前 14 天内血清妊娠检测结果呈阴性。 在治疗前尿妊娠试验（例如 72 小时内）呈阳性的 WOCBP 将被排除在研究之外。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 如果女性初潮后、尚未达到绝经后状态（闭经连续 ≥ 12 个月且除绝经外没有明确原因）且未接受手术绝育（即切除卵巢、输卵管），则被认为具有生育潜力。输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）。 根据这个定义，输卵管结扎的女性被认为具有生育潜力。 生育潜力的定义可能会根据当地指南或法规进行调整。 孕妇被排除在本研究之外，因为 atezolizumab 和 tiragolumab 是单克隆抗体，具有潜在的致畸或堕胎作用。 由于母亲接受阿特珠单抗和/或替拉古鲁单抗治疗后，哺乳期婴儿存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲接受阿特珠单抗和/或替拉古鲁单抗治疗，应停止母乳喂养。 为了避免怀孕，WOCBP 和男性必须同意使用适当的避孕措施（即每年失败率 < 1% 的避孕方法，如双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器）在研究之前、治疗期间以及治疗结束后 5 个月内。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 无法遵守方案和/或不愿意或无法接受后续评估（特别是 MRI 扫描）的患者

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征，或多发性硬化症，但以下列出的例外情况：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究
  • 接受胰岛素治疗且控制良好的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

    • 皮疹必须覆盖 < 身体表面积的 10%
    • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重的情况

• 在开始研究治疗或预期之前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α] 药物）在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物，但以下情况除外：

  • 接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，针对对比剂过敏，使用 48 小时皮质类固醇）的患者有资格参加该研究。
  • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的皮质类固醇或用于治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究
• 存在颅外转移或软脑膜疾病的患者
• 接受过抗血管生成或抗 VEGF 靶向药物（例如贝伐珠单抗、西地尼布​​、阿柏西普、凡德他尼、XL-184、舒尼替尼等）的患者
• 患有明显活动性结核病 (TB) 的患者
• 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者
• 在第 1 周期第 1 天前 4 周内接受全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]-α 或白细胞介素 [IL]-2）治疗的患者。 如果患者正在接受该抗体 4 个半衰期内的任何抗体治疗，则必须咨询研究主要研究者 (PI)
• 有特发性肺纤维化、肺炎（包括药物引起的）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史，或有活动性肺炎的证据
• 在开始研究治疗前 2 周内接受治疗性口服 (PO) 或静脉注射抗生素治疗的患者。 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究
• 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或任何可能影响患者安全的活动性感染
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流手术（每月一次或更频繁）。 允许留置导管（例如 PleurX®）的患者
• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L、钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）

• 不受控制的肿瘤相关疼痛：

  • 需要止痛药的患者在研究开始时必须采用稳定的治疗方案
  • 适合姑息性放射治疗的症状性病变（例如骨转移或导致神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有最低恢复期的要求
  • 无症状转移性病变可能会导致功能缺陷或进一步生长的顽固性疼痛（例如硬膜外压迫），如果合适，应在入组前考虑进行局部治疗
• 开始研究治疗前 3 个月内患有严重心血管疾病（例如纽约心脏病协会 II 级或以上心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 在开始研究治疗前 4 周内，或在研究治疗期间预计需要此类疫苗时，在最终剂量 tiragolumab 后 90 天内，或在最终剂量 atezolizumab 后 5 个月内，使用减毒活疫苗进行治疗
• 筛选时 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 病毒衣壳抗原免疫球蛋白 M (IgM) 检测呈阳性。 应根据临床指示进行 EBV 聚合酶链反应 (PCR) 检测，以筛查急性感染或疑似慢性活动性感染。 EBV PCR 检测呈阳性的患者被排除在外
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗或替拉古单抗制剂的任何成分过敏